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您现在的位置：前线生物刘总：化学、工艺、工程相结合的工艺优化和研究
药融圈第135场专享会嘉宾：前线生物总经理 刘国超
主讲人：刘国超
主要经历：2001年在迪赛诺工作，在李金亮博士指导下进行紫杉醇的研发。2002年4月份到了药明康德，当时是马汝健博士招聘的我，感谢培养。
举例说明工艺优化和研究
本次想和大家分享的主题是：化学、工艺、工程相结合的工艺优化和研究。我们做工艺有四个主要方向：更加安全，更加环保。质量更好和成本更低。我将结合例子向大家分享我的一些经验和心得体会。
01、第一个例子
连港聚鑫公司爆炸事故，事故很惨重，死亡十人。推测直接原因是氧化剂二氧化氮和硫酸混入到氯化反应釜 （含有间二氯苯的精馏残液）引发的爆炸。
官方给出的事故原因是工人操作错误，用空气来代替氮气进行压料，引发爆炸。我们认为事情不是那么简单，硝化过程中会有水产生，当分水不彻底的情况下，会在一定条件下和间二硝基苯生成很不稳定的2,4-二硝基苯酚。在特定条件下，引发硝基苯酚分解，产生二氧化氮。二氧化氮和硫酸混入氯化反应釜，当反应釜里面没有氯苯，我们认为后果也可能不会那么严重。但聚鑫公司的氯化反应釜中混入二氯苯的精馏底液（二氯苯，三氯苯，氯化硝基苯等的混合物），这些氯代底物与二氧化氮发生剧烈的硝化反应，引发爆炸，造成惨剧发生。我们知道硝基化合物爆炸会产生氧气和氧化剂，所有用空气代替氧气压料未必是造成爆炸的原因。当然，做为精细化工企业，能有条件用氮气压料，尽量不要去使用空气。
02、第二个例子
上图展示的是做一个农药品种的中间体，反应装置没发生问题，而环保装置发生爆炸，死亡三人，停厂整顿，损失惨重。分析原因认为苯酚芳基化反应不彻底，含有苯酚的物质混入下一步的硝化反应，可能产生不稳定的硝基苯酚甚至多硝基化合物，这些不稳定硝基物在三效蒸发加热的过程中发生爆炸，酿成事故。可见，如果不研究其中的化学和工艺，会对安全生产带来严重的隐患。
关于8-羟基喹啉的优化方向
下图展示的是传统工艺的第一步：发烟硫酸磺化，磺化物下一步就是进行碱熔。这个工艺会产生大量的废酸和高盐废水，非常的不环保。也正是因为生产过程中的高污染，目前缺货严重。
我们或许可以用三氧化硫代替硫酸进行磺化，磺化物直接去做碱熔，得到的钠盐可以用二氧化硫酸化，副产亚硫酸钠。这个工艺没有废酸的产生，高盐废水可以通过副产亚硫酸钠的方式得到避免。为了进一步降低盐的COD，可以在结晶之前，控制PH值，用酸性树脂进行处理，回收产物。这个例子说明，我们可以把化学和工艺结合做好工艺优化。我们认为第二种工艺要比第一种好的多。那是不是就是最好的工艺了？其实工艺没有最好，只有更好。
下图是最近报道的苯直接氧化制备苯酚的方法，发表在科学通讯上。如果可行，那么磺化碱熔的工艺就会马上出局。
工艺学的角度优化
传统的工艺，先加3-溴吡啶，然后低温下（-78度），滴加正丁基，再滴加硼酸酯，经过后处理得到硼酸，能耗高、安全性差。改进的工艺可以在0度下，把3-溴吡啶，硼酸酯，溶剂加在一起，低价丁基锂，in-situ产生的吡啶基锂马上和硼酸酯反应生成硼酸酯。经过同样的处理后得到产物，我们看到大幅提高了收率，安全性也得到了提高。
下面将通过例子向大家展示对质量的改进。DMF会少量分解产生二甲胺，再用亚硝酸钠淬灭的时候产生微量的亚硝酸酯，造成严重的质量缺陷。相信对于华海这种规模的企业，找到原因会迅速的解决，但显然后果非常的严重，对企业造成了严重损失。我们做药物合成研发者，要从工艺开发的层面去尽可能的避免它。
传统工艺和酶法对比的例子：度洛西厅中间体的合成。下图展示的是传统的生产工艺，经过硼氢化钠还原，拆分，中和得到产物。酸化回收拆分剂，循环下来最多得到一半的产物，剩下的一半需要用碱消旋化，然后再重复上面的步骤，整个过程下来回产生大量的废水、废盐。
现在有两种清洁工艺来生产它，不对称加氢和酶法。不对称加氢成本高、要求苛刻。酶法温和、收率高、质量好。相对传统方法对环保降低了90%以上，成本也更低，现在普遍都用酶法来生产。
上图是蛋氨酸的生产工艺流程。典型的工程，工艺结合做工艺优化。整个过程原子利用率非常高，最后用二氧化碳来酸化，得到的碳酸铵煅烧产生氨气和二氧化碳，在体系内循环。
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