您现在的位置:药融学院 > 线上专享会 > 正文

您现在的位置:药融学院 > 线上专享会 > 正文

前线生物刘总:化学、工艺、工程相结合的工艺优化和研究


发布时间:2018-10-13 药融圈


 

药融圈第135场专享会嘉宾:前线生物总经理 刘国超

主讲人:刘国超

 

主要经历:2001年在迪赛诺工作,在李金亮博士指导下进行紫杉醇的研发。2002年4月份到了药明康德,当时是马汝健博士招聘的我,感谢培养。
 

药融圈

举例说明工艺优化和研究

 

本次想和大家分享的主题是:化学、工艺、工程相结合的工艺优化和研究。我们做工艺有四个主要方向:更加安全,更加环保。质量更好和成本更低。我将结合例子向大家分享我的一些经验和心得体会。
 


 

    01、第一个例子

     连港聚鑫公司爆炸事故,事故很惨重,死亡十人。推测直接原因是氧化剂二氧化氮和硫酸混入到氯化反应釜 (含有间二氯苯的精馏残液)引发的爆炸。

 

官方给出的事故原因是工人操作错误,用空气来代替氮气进行压料,引发爆炸。我们认为事情不是那么简单,硝化过程中会有水产生,当分水不彻底的情况下,会在一定条件下和间二硝基苯生成很不稳定的2,4-二硝基苯酚。在特定条件下,引发硝基苯酚分解,产生二氧化氮。二氧化氮和硫酸混入氯化反应釜,当反应釜里面没有氯苯,我们认为后果也可能不会那么严重。但聚鑫公司的氯化反应釜中混入二氯苯的精馏底液(二氯苯,三氯苯,氯化硝基苯等的混合物),这些氯代底物与二氧化氮发生剧烈的硝化反应,引发爆炸,造成惨剧发生。我们知道硝基化合物爆炸会产生氧气和氧化剂,所有用空气代替氧气压料未必是造成爆炸的原因。当然,做为精细化工企业,能有条件用氮气压料,尽量不要去使用空气。
 

02、第二个例子

 

上图展示的是做一个农药品种的中间体,反应装置没发生问题,而环保装置发生爆炸,死亡三人,停厂整顿,损失惨重。分析原因认为苯酚芳基化反应不彻底,含有苯酚的物质混入下一步的硝化反应,可能产生不稳定的硝基苯酚甚至多硝基化合物,这些不稳定硝基物在三效蒸发加热的过程中发生爆炸,酿成事故。可见,如果不研究其中的化学和工艺,会对安全生产带来严重的隐患。


这个硝化反应很容易发生,但有些条件下,硝化的过程中对硝基苯乙醚会水解产生苯酚,生成不稳定的硝基苯酚。如果不明白其中的化学,并且对中间体和杂质不设立质量和安全控制点的化,也会带来很大的隐患。
 


关于8-羟基喹啉的优化方向

 
     下面和大家介绍一下8-羟基喹啉这个产品,我们对它的生产工艺做了一下分析,大家一起看一下它的优化方向。

下图展示的是传统工艺的第一步:发烟硫酸磺化,磺化物下一步就是进行碱熔。这个工艺会产生大量的废酸和高盐废水,非常的不环保。也正是因为生产过程中的高污染,目前缺货严重。
 


 

我们或许可以用三氧化硫代替硫酸进行磺化,磺化物直接去做碱熔,得到的钠盐可以用二氧化硫酸化,副产亚硫酸钠。这个工艺没有废酸的产生,高盐废水可以通过副产亚硫酸钠的方式得到避免。为了进一步降低盐的COD,可以在结晶之前,控制PH值,用酸性树脂进行处理,回收产物。这个例子说明,我们可以把化学和工艺结合做好工艺优化。我们认为第二种工艺要比第一种好的多。那是不是就是最好的工艺了?其实工艺没有最好,只有更好。
 

下图是最近报道的苯直接氧化制备苯酚的方法,发表在科学通讯上。如果可行,那么磺化碱熔的工艺就会马上出局。
 


工艺学的角度优化

 

 

传统的工艺,先加3-溴吡啶,然后低温下(-78度),滴加正丁基,再滴加硼酸酯,经过后处理得到硼酸,能耗高、安全性差。改进的工艺可以在0度下,把3-溴吡啶,硼酸酯,溶剂加在一起,低价丁基锂,in-situ产生的吡啶基锂马上和硼酸酯反应生成硼酸酯。经过同样的处理得到产物,我们看到大幅提高了收率,安全性也得到了提高。
 


 

下面将通过例子向大家展示对质量的改进。DMF会少量分解产生二甲胺,再用亚硝酸钠淬灭的时候产生微量的亚硝酸酯,造成严重的质量缺陷。相信对于华海这种规模的企业,找到原因会迅速的解决,但显然后果非常的严重,对企业造成了严重损失。我们做药物合成研发者,要从工艺开发的层面去尽可能的避免它。
 


 

传统工艺和酶法对比的例子:度洛西厅中间体的合成。下图展示的是传统的生产工艺,经过硼氢化钠还原,拆分,中和得到产物。酸化回收拆分剂,循环下来最多得到一半的产物,剩下的一半需要用碱消旋化,然后再重复上面的步骤,整个过程下来回产生大量的废水、废盐。
 


 

现在有两种清洁工艺来生产它,不对称加氢和酶法。不对称加氢成本高、要求苛刻。酶法温和、收率高、质量好。相对传统方法对环保降低了90%以上,成本也更低,现在普遍都用酶法来生产。
 


 

上图是蛋氨酸的生产工艺流程。典型的工程,工艺结合做工艺优化。整个过程原子利用率非常高,最后用二氧化碳来酸化,得到的碳酸铵煅烧产生氨气和二氧化碳,在体系内循环。
 





欢迎关注药融圈官网

看这里:www.pharnex.com

Copyright © 2017享融(上海)生物科技有限公司 版权所有 沪ICP备17053620号-1   技术支持:起缘技术

亲,扫一扫
关注微信公众号
 
QQ在线咨询
咨询热线
400-645-8518