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福柯斯魏庚辉:听听关于工艺开发中“设计与优化”的故事


发布时间:2018-04-04 药融圈
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药融圈第97场专享会嘉宾:成都福柯斯医药总经理 魏庚辉
 
本人本科毕业于河南师范大学化学院,硕士毕业于武汉大学。稍微与众不同的是,我是分析专业转的合成专业。原因就是当年药明找人,分析不需要现场面试,去上海又不报销路费。药明母校修炼两年后,就做了逃离北上广的先驱,08年加入西南最有历史和实力的CRO公司爱斯特。在爱斯特干了整整八年,从组长到研发生产副总,负责研发和生产,一个台阶都没落下。今天晚上给大家汇报一下过去的部分工作和做工艺开发的一些体会。我个人理解工艺开发分两个阶段:第一是设计;第二是优化。
 


工艺设计及优化
 
我整理出了一般我们设计及优化工艺时,大致要考虑的纬度。不同时期的这几个纬度在大家眼里优先次序是不一样的。如下图所示:
 

 
90年代的粗放时代,成本往往是放第一位的。甚至是人命关天的安全在必要时候也要让位于成本。第二个阶段的时候安全排到第一位,目前环保必须要和安全并驾齐驱,因为这些都是会决定项目乃至公司生死的因素。我觉得这就是社会的进步,谁也不能拿别人的生命权做任何交易。下面回到安全纬度话题,其实大致上有两种理念:一种是通过简单层面的优化控制,把老虎关到笼子里;一种是把老虎彻底消除掉。我觉得这不仅仅是能力、资源的问题,更重要是理念的问题。只有你有了更好的理念,才能指导出更出色的工作。第二个环保,选择很简单,不友好的原辅料能少用就少用,退一步也要循环利用。在这方面,需要工艺设计优化者有丰富的知识,对常用原辅料物化性质要了解。质量角度今晚我不做阐述,因为不同的人对不同层次项目有不一样的要求。成本角度想给各位探讨的是效率,这个往往会和工艺分开谈。其实工艺优化的终极目标不就是提高竞争力吗?管理出效率,不少市场容量大的产品,技术往往是成熟的,这个角度大家都在同一起跑线上,最后决定生死的管理,各个环节的衔接。工程工艺和化学工艺能有机结合才是完美的。但全能的人是少之又少!现在有了微通道,连续反应器等新型设备,工艺设计多了更多选择。
 
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定制工艺的创新

 
下面给大家汇报一下,过去做的部分工作,基本都是围绕创新。对几十上百公斤的定制工艺优化,往往是在很多限定前提下设计优化。对商业化连续生产的大项目至少在设计阶段要敞开了思考。定制项目一个是时间周期限定,一个是具体公司所拥有的硬件条件。下面给大家开始案例汇报,由于过去服务的工作都是定制,所以没有商业化案例。
 

这个小分子文献给的路线收率低,还要有多步无水无氧反应。总收率偏低,还有一步醛的中间体非常容易消旋,导致终产品手性纯度最好做到93%.放大成本,风险都非常高。文献路线当年原料1700,考虑时间周期,第一次做45公斤只有7周时间。重新构建路线,选了个天然产物为起始物。18块每公斤通过优化,加入叠缩等思路,工艺稳定放大,最终做到过240公斤的规模。原来路线主原料委托天津一家公司定制,一个月以后告知我们做不了。周期异常紧,当机立断构建了这个新路线。原料单价也是原路线的12.5%,问题是这步低温反应我们只有300升的钛钢釜,基于对反应理解和工艺验证我们把这步反应拆分成两步。第一阶段酰胺氮氢中和,放热异常猛烈,而要形成邻位锂盐要升到零度以上了,而且锂盐足够稳定。这样我们就在300升釜里极高的浓度完成酰胺氢中和,之后氮气压入2000升预冷却搪瓷釜,连续投几锅300升的,下一步启动2000升。这样4天完成了这一步接近300公斤的投料。为保证周期做了决定性的工作。这个不是目标产物,只是原料。这个项目最终40天完成7步,车间生产拿到100多公斤产品。成本是原供应商的10%左右。
 

 
上图所示的原始路线:来源于国内顶级CRO公司的药化部门,一共6步,总收率2%左右。还要有钯催化,更糟糕的是要酸性条件下加氰化钠。因为报价超出了预算,客户让我们想想办法。我们在几个失败反应基础上构建了3步的反应的新路线,总收率55%完成,也不再有钯催化和氰化反应。做了5公斤,顺利保证了客户后续的生物测试。
 
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研发需要创造力

我整理出了一般我们设计及优化工艺时,大致要考虑的纬度。不同时期的这几个纬度在大家眼里优先次序是不一样的。如下图所示:
 

 
上图所示的原始路线:我们对反应过程和产物分析了一下,发现副产物乙醇和体系内可能有的其它物质沸点差别明显。于是就尝试在反应瓶上部接冷凝管,并通入80度热水,保证副产物乙醇顺利从体系分出,相关原料还能顺利回到体系。最终以75%左右收率完成。

福柯斯医药技术16年10月才开始运行,去年一年我们也做了国内外几家新药开发公司的服务工作,其中也不乏7步反应缩减到2步,6步反应缩减到3步的案例。我们在这一年多的时间里,几乎对我们所有重要的项目,都重构了路线,得到了大于文献报道路线结果。

福柯斯现有本、硕、博各层次研发人员十余名,拥有行业内领先的技术开发水平,我们在享受化学,创造化学。千余平方米的研发实验室、公斤级实验室、中试车间,形成了由小试、中试到放大生产的规模体系。公司结合生物医药分析测试平台,具备完善的药物研发分析测试能力,自己配备了梯度高效液相色谱仪和等度的手性液相色谱仪。建立和打造了完善的精细化学品、原料药以及医药中间体的工艺技术研发体系以及相关的研究平台。
 

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