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您现在的位置：福柯斯魏庚辉：听听关于工艺开发中“设计与优化”的故事
发布时间：2018-04-04 药融圈
本人本科毕业于河南师范大学化学院，硕士毕业于武汉大学。稍微与众不同的是，我是分析专业转的合成专业。原因就是当年药明找人，分析不需要现场面试，去上海又不报销路费。药明母校修炼两年后，就做了逃离北上广的先驱，08年加入西南最有历史和实力的CRO公司爱斯特。在爱斯特干了整整八年，从组长到研发生产副总，负责研发和生产，一个台阶都没落下。今天晚上给大家汇报一下过去的部分工作和做工艺开发的一些体会。我个人理解工艺开发分两个阶段：第一是设计；第二是优化。
工艺设计及优化
我整理出了一般我们设计及优化工艺时，大致要考虑的纬度。不同时期的这几个纬度在大家眼里优先次序是不一样的。如下图所示：
90年代的粗放时代，成本往往是放第一位的。甚至是人命关天的安全在必要时候也要让位于成本。第二个阶段的时候安全排到第一位，目前环保必须要和安全并驾齐驱，因为这些都是会决定项目乃至公司生死的因素。我觉得这就是社会的进步，谁也不能拿别人的生命权做任何交易。下面回到安全纬度话题，其实大致上有两种理念：一种是通过简单层面的优化控制，把老虎关到笼子里；一种是把老虎彻底消除掉。我觉得这不仅仅是能力、资源的问题，更重要是理念的问题。只有你有了更好的理念，才能指导出更出色的工作。第二个环保，选择很简单，不友好的原辅料能少用就少用，退一步也要循环利用。在这方面，需要工艺设计优化者有丰富的知识，对常用原辅料物化性质要了解。质量角度今晚我不做阐述，因为不同的人对不同层次项目有不一样的要求。成本角度想给各位探讨的是效率，这个往往会和工艺分开谈。其实工艺优化的终极目标不就是提高竞争力吗？管理出效率，不少市场容量大的产品，技术往往是成熟的，这个角度大家都在同一起跑线上，最后决定生死的管理，各个环节的衔接。工程工艺和化学工艺能有机结合才是完美的。但全能的人是少之又少！现在有了微通道，连续反应器等新型设备，工艺设计多了更多选择。
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定制工艺的创新
下面给大家汇报一下，过去做的部分工作，基本都是围绕创新。对几十上百公斤的定制工艺优化，往往是在很多限定前提下设计优化。对商业化连续生产的大项目至少在设计阶段要敞开了思考。定制项目一个是时间周期限定，一个是具体公司所拥有的硬件条件。下面给大家开始案例汇报，由于过去服务的工作都是定制，所以没有商业化案例。
这个小分子文献给的路线收率低，还要有多步无水无氧反应。总收率偏低，还有一步醛的中间体非常容易消旋，导致终产品手性纯度最好做到93%.放大成本，风险都非常高。文献路线当年原料1700，考虑时间周期，第一次做45公斤只有7周时间。重新构建路线，选了个天然产物为起始物。18块每公斤通过优化，加入叠缩等思路，工艺稳定放大，最终做到过240公斤的规模。原来路线主原料委托天津一家公司定制，一个月以后告知我们做不了。周期异常紧，当机立断构建了这个新路线。原料单价也是原路线的12.5%，问题是这步低温反应我们只有300升的钛钢釜，基于对反应理解和工艺验证我们把这步反应拆分成两步。第一阶段酰胺氮氢中和，放热异常猛烈，而要形成邻位锂盐要升到零度以上了，而且锂盐足够稳定。这样我们就在300升釜里极高的浓度完成酰胺氢中和，之后氮气压入2000升预冷却搪瓷釜，连续投几锅300升的，下一步启动2000升。这样4天完成了这一步接近300公斤的投料。为保证周期做了决定性的工作。这个不是目标产物，只是原料。这个项目最终40天完成7步，车间生产拿到100多公斤产品。成本是原供应商的10%左右。
上图所示的原始路线：来源于国内顶级CRO公司的药化部门，一共6步，总收率2%左右。还要有钯催化，更糟糕的是要酸性条件下加氰化钠。因为报价超出了预算，客户让我们想想办法。我们在几个失败反应基础上构建了3步的反应的新路线，总收率55%完成，也不再有钯催化和氰化反应。做了5公斤，顺利保证了客户后续的生物测试。
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研发需要创造力
我整理出了一般我们设计及优化工艺时，大致要考虑的纬度。不同时期的这几个纬度在大家眼里优先次序是不一样的。如下图所示：
上图所示的原始路线：我们对反应过程和产物分析了一下，发现副产物乙醇和体系内可能有的其它物质沸点差别明显。于是就尝试在反应瓶上部接冷凝管，并通入80度热水，保证副产物乙醇顺利从体系分出，相关原料还能顺利回到体系。最终以75%左右收率完成。
福柯斯医药技术16年10月才开始运行，去年一年我们也做了国内外几家新药开发公司的服务工作，其中也不乏7步反应缩减到2步，6步反应缩减到3步的案例。我们在这一年多的时间里，几乎对我们所有重要的项目，都重构了路线，得到了大于文献报道路线结果。
福柯斯现有本、硕、博各层次研发人员十余名，拥有行业内领先的技术开发水平，我们在享受化学，创造化学。千余平方米的研发实验室、公斤级实验室、中试车间，形成了由小试、中试到放大生产的规模体系。公司结合生物医药分析测试平台，具备完善的药物研发分析测试能力，自己配备了梯度高效液相色谱仪和等度的手性液相色谱仪。建立和打造了完善的精细化学品、原料药以及医药中间体的工艺技术研发体系以及相关的研究平台。
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