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您现在的位置：康蓝药业姜能桥|打造符合欧美市场要求竞争力的原料药企业
药融圈第140场专享会嘉宾：康蓝药业总经理 姜能桥
武汉康蓝药业有限公司专注于生物医药产品的生产，主要生产产品方向为抗肿瘤药物及高技术、高价值药物。公司按GMP、cGMP、EUGMP规范标准建设的生产，工厂已于2014年9月竣工投产。
本次分享主题从以下六点出发：
一、观念的建立；
二、工厂设计；
三、文件体系的建立；
四、DMF文件的准备；
五、现场检查；
六、缺陷整改。
1.观念的建立
首先从观念的建立和大家分享，目前让大家混淆不清的概念有：API 原料药和化工品的区别；原料药企业和化工企业的区别。其实我们所说的化工品是质量指标的合规性，而API 是质量体系上的合规性，在本质上有很大的区别。
我们从事API 包括做关键中间体的企业，在工艺研究方面可以从工艺的稳定性着手，关键中间的开发以及生产概念。
2.工厂设计
观念建立之后，把我们的关键融入工厂设计中，在工厂设计中必须研究法律法规对工厂管理的要求，必要的设施、分区、以及便于管理的概念要充分融入工厂设计当中，当然这其中也包括环保。以我多年工厂建设和工厂管理经验来看，环保并不是单纯投资的问题，而是技术性问题。只是之前的观念没有改变，做环保跟做产品一样，要对整个三废的产生以及储值进行全面的分析，然后进行系统的规划与设计。在工厂设计必须充分考虑安全的措施，从技术角度以及管理的角度来设计工厂布置以及生产流程。
工厂在流程设计的时候必须充分考虑管理的介入，把管理的概念投入进来，这要很多工厂的经验才可以做好这件事情。
检测系统体就是现在的化验室、实验室。实验室设计也要充分考虑法规上的要求。符合质量源于设计，新建的工厂包括老工厂改造的时候，必须从顶层设计考虑工厂的合规性。只有在设计时考虑了各个方面的合规性，工厂才能做到投资最省，管理的便捷以及合规性。设计环节考虑的不充分，后期就会花大量的人力、物力、财力去解决问题。
3.文件体系的建立
我们的原料药要进入欧美的原料药市场，重要的环节就是要充分研究法规的基础上建立完善的质量体系。文件体系建立是非常困难的事情，目前很多的工厂在这个问题上比较困惑。这里给大家一些建议：
第一：要想文件可以有效的运行，就要从公司的组织架构来建立文件的主要框架，再按照各个要求来完善文件体系；
第二：在文件体系完全没有建立的基础条件下，我们的文件建立以及文件运行，也要跟工厂进行充分的融合，检验文件的可操作性是否符合法规，是否需要修改；
第三：体系文件的建立要请比较有经验，有文件建立的咨询公司来进行整体设计。
4.DMF文件的准备
从工厂的建设设计，体系文件建立之后，我们在做产品稳定时，首先要解决工艺开发的问题，国内工艺开发相对来说做的比较粗糙，DMF文件的准备：生产产品工艺路线的确定、生产用到的原辅料、中间体、包装材料、成品质量标准的建立、分析方法的建立。
工艺开发还在优化阶段时，后期很多工作就无需开展，因为工艺开发是关键，涉及到后期质量研究文件的工作进度，在工艺开发过程中首先建立质量控制、杂质的控制是非常重要的。
为什么说杂质控制是关键，目前我们很多产品生产过程中会涉及到潜在杂质，特别是基因毒性杂质。如果之后出现了其它杂质特别是基因毒性杂质，那之前做的工作就前功尽弃了。
基本的流程是工艺开发已经完善的前提下，前面开展质量研究包括分析方法验证和相关杂质研究，在完成分析方法验证或者分析方法确认之后，确定的工艺确认下再进行工艺预验证。完成之后同步进行生产工艺验证，基本工作完成之后才能开展生产工艺验证。
5.现场检查
如果有激活的客户要安排现场检查，现场检测一般是三天。检测内容 从物料进场到产品销售全流程的检查，最关键是现场提问以及回答。一般检测当中检察官提的问题需要认真的回答，在官方审计之前企业需要进行充分的准备，相关人员的培训如何回答检查官的提问以及 ，如何来保证检查流程中良好的印象。
检查缺陷的整改，就是483 没给483 也会给一些小的缺陷，这些问题一般会写在EIR报告里面，对检查发现的问题，企业要尽快给出具体的整改方案以及计划，并且按照方案计划去完成。下一次的检查肯定会优先检查上一次的完成情况。如果企业未按照方案和计划完成肯定会收到警告信，信任度将会受到极大的怀疑。
我建议大家今后在工艺研究方面多下点功夫。1、可以解决成本问题；2、可以解决质量问题；3、更可以解决合规性问题。总体竞争力增强！
基本的流程是工艺开发已经完善的前提下，前面开展质量研究包括分析方法验证和相关杂质研究，在完成分析方法验证或者分析方法确认之后，确定的工艺确认下再进行工艺预验证。完成之后同步进行生产工艺验证，基本工作完成之后才能开展生产工艺验证。
6. 缺陷整改
国内目前一致性评价中普遍碰到也是原料药的问题。我一个朋友二个产品BE都做完了，报国家局因为原料药问题被退回，花费了二千多万。目前一致性评价对原料药还没有充分认识，停留在质量标准上，而没有追索杂质研究及工艺变更问题。杂质研究的关系还是在工艺研究方面，研究的目的是为了控制杂质限度，最终回归到工艺优化问题。做制剂研究的很多不了解原料药，当然很难做好制剂一致性评价。
1992年我在做阿洛西林时，稳定性一直没有解决，我仔细研究工艺过程后重新设计工艺流程后就解决了，后面成为金华康恩贝独家产品。
其实做原料药经验和思路很重要，有些问题靠反应解决，有些问题靠工程装备解决，有些问题要靠流程再造解决。我做杂质工艺优化很少考虑用柱分离，更多考虑混合溶剂法。12年我接了一个老外的创新药小试工艺要完成公斤级工艺验证，每步都用柱子分离，我二个月内全改了，收率质量更好。
当年我师弟帮花园做VD3结晶研究一年多无进展，后求助我，我问了一下VD3特性后给了他一个思路，回去就做出来了。我们公司产品杂质限度都做的非常低，培美总杂质<0.10%，单杂<0.03%。
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提问环节
天津民祥李彬提问：
新工厂设计前，工厂的URS需求计划这块，姜总有什么好的经验？
姜能桥回答：
URS主要是技术和法规方面，特别是从法规方面进行评估。
上海峰威化工朱向阳提问：
溶剂/母液回收套用验证在工艺研究时考虑吗？
回答：
引起的话题讨论一
目前一致性评价对原料药还没有充分认识，停留在质量标准上，而没有追索杂质研究及工艺变更问题。
引起的话题讨论二
提问：
头孢注射剂过不了制剂的一致性评价，是原料药的问题吗？这么老的品种，原料药会有问题吗？
回答：
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