药融圈第139场专享会嘉宾：副教授，中国化学会会员，硕士生导师 刘俊华博士


 

研 究 方 向
 

个人从2005年开始从事精细化工中间体催化工艺开发，多少有些心得，今天跟大家共享。多相催化，虽然不是原药合成，但有些经验我觉得可以共享，是做些化工中间体，其中一个重要分支是药物中间体。我不做大化工，只做精细化工中间体。精细化工领域都是小批量、多品种。我们都知道现在环境监管越来越严，对原有一些技术的升级改造势在必行。但对技术的升级改造，究竟何处着手，值得思考。我的心得是：从反应机理着手，对催化剂进行设计。从而实现好的反应效果，我们都知道，催化反应关注的转化率和催化选择性。针对性设计可以同时解决这两个问题。我们也知道，催化工艺其实是一门经验科学。如果没有理论指导，很可能会事倍功半。
 

氧 化 反 应
 

1、C-H键选择氧化。甲苯等烃类氧化，诸多研究证实分子氧催化氧化过程中，吸附氧经与催化剂表面离子作用变为晶格氧，而醛（酮）等目标产物的生成则受益于晶格氧。此外，在催化反应体系中，反应物分子在催化活性位的有效吸附、产物分子从催化剂表面的有效脱附分别为反应活性与产物选择性提高的关键因素。而烃类（含衍生物）选择氧化的难点在于：（1）烃类自身（如环己烷及部分芳烃）的弱极性使其难以在催化表面活性位吸附；（2）产物分子（如醛、酮）具有比底物更高的活性和更大的极性，难以从催化剂表面脱附，易造成深度氧化。因此要提高催化活性及目标产物选择性，需要提供充足的晶格氧，并建造一个亲底物、疏产物的反应平台，解决好这两个问题，将有可能实现烃类氧化到相应醛（酮）产物的高效选择氧化。基于这种设计思路，我们提出一种酸碱协同的催化剂设计思路，以一种碱性氢氧化物（碱性中心）负载金属氧化物（酸性中心），对于环己烷、甲苯等反应进行了催化性能考察，实现了KA油、苯甲醛、苯甲酸等不同目标产物的生产。

2、对于醇类氧化反应，众所众知，醇羟基选择氧化到醛酮，是药物生产的关键环节。目前工业上仍主要用TEMPO，高锰酸钾等催化剂，环境非常不友好。而分子氧为氧源的工艺，一般难度很大。从催化设计上进行才能解决这个问题，一般认为，晶格氧对于选择氧化到醛酮等工艺具有决定性因素。但晶格氧的产生、传递机理并不是特别清楚，所以：富晶格氧催化剂的构筑--吸附、储存氧气并转化为晶格氧十分重要。

对于氧化反应，多遵从氧化还原机理。在此基础上，我们对此理论进行了升级，提出双还原机理：一种金属离子活化、氧化底物，被晶格氧再度氧化；另一种金属离子吸附氧并传递为晶格氧。
 

醇氧化催化剂
 

基于这种设计思想，我们设计了几种双还原组份复合金属氧化物催化剂。现在成功实现常压条件下，多种醇类选择氧化到醛酮的生产，包括苯甲醇到苯甲醛、异戊烯醇到异戊烯醛、洋茉莉醇到洋茉莉醛等多种醇类氧化的生产，氧气常压，反应后直接分离掉催化剂。精馏分离产物，环境非常友好。传统傅克反应，都是AlCl3来做的。计量反应，成本高昂，但我们都知道是Lewis酸性位起了重要作用。我们的思路是尽量选择低成本固体酸催化剂取代传统氯化铝，我们向着这个方向努力，目前确实看到了曙光。我们对酰化反应、烷基化反应的研究，是从今年3月份开始。以对苯甲醚生成对甲氧基苯乙酮进行了较为细致的研究。苯甲醚为溶剂兼反应物，与催化剂比率大概是质量比10:1，最初是从傅克烷基化做起，发现效果不错，就开始做起了酰化反应。催化剂成本比现有氯化铝工艺要吨位成本要低数千元，固体酸分为多种类型，SO42-/那种，个人觉得不要使用，流失非常严重。酰化反应，我们还在进行。催化剂酰化反应，积碳比较严重，可焙烧套用，烷基化化基本没有问题。

关于醇氧化的课题，正在跟企业谈，希望能放大生产，但我们信心是有的。其实，学校能做的主要是小试生产。最终放大还要与企业合作。但确实目前特别推崇这个醇氧化工艺，常压氧气生产，实在是特别神奇，酰化反应积碳有积碳现象，主要是因为部分酰化反应局部放热较多造成的。但这个也因具体反应物不同而异，我博士所在课题组就是做催化剂的，有自己的生产基地。所以后期催化剂生产外卖不是问题。醇到醛酮的套路就是要实现醛酮尽早离开催化中心。催化剂成本倒不需过于担心。醇氧化这个催化剂，我们试过，可以多次套用，成本的节约，我很理解。我们所做工作的出发点就是实现低成本、高效率。这是最终目标，甲苯到苯甲酸确实属于成熟工艺，但甲苯到苯甲醛很难。目前，甲苯氧化工艺只是实验室釜试研究。但找到合适催化剂后，肯定要固定床催化工艺，所以还是要到苯甲醛。
 

提 问 环 节


 

刘俊华博士答：

这个工作有挑战性，但也有巨大价值。甲苯、乙苯等等很多，所以需要我们共同努力。
 

刘俊华博士答：

甲苯到苯甲醛现在用氧气做，还在努力。有好的结果我们可以后续交流。
 

刘俊华博士答：

甲苯到苯甲酸这个反应，目前我们也是实验室小试。是用复合氧化物催化剂，氧气为氧源做的。无溶剂条件下，催化剂：底物为50，转化率大概30%。但我们做个实验的主要目的也是为了做苯甲醛。
 

刘俊华博士答：

烯烃烷基化成苯并环我没做过，不敢妄言。但只要是烷基化机理，就可以试试。

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