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沈阳药科大学孙铁民教授:药物合成工艺研发


发布时间:2018-11-03 药融圈

 

药融圈第138场专享会嘉宾:沈阳药科大学 孙铁民教授
 

药物化学系主任,高等学校化学与化工教育指导委员会制药工程分委员会委员,国家执业药师认证专家,药物化学国家精品课负责人,研究方向天然活性产物全合成或半合成,尤其是具有抗肿瘤和抗感染活性物质的研究:手性药物合成,重点是工业化可行的工艺研究。发表研究论文30余篇,主持国家重大专项等科研课题多项课题和多项企业课题。目前正在筹建与医药企业的合作实验室。

 



合成工艺研究
 

本人1977年考入沈阳药科大学,在沈阳药大学度过了40年,主要从事工作主要有药物化学教学以及科研工作。今天给药融圈的朋友们带来这些年工作的小结,我将会结合展示的PPT和大家一起讨论。


 
右兰索拉唑和兰索拉唑杂质基本是一样的,在这样一个反应当中,有一个杂质含量在百分之1.45-1.5左右,而且我们通过反复精制这样的杂质也是比较难处理。这样杂质的极性比产物的极性要略低一些,所以当精制的时候是很难把量比较小,而且和产物主峰接近比较小的物质去除。
 

 
这个杂质就是如图所示的杂质,子囊霉素在千分之五左右。作为药用的话,杂质含量小于千分之一,如何将结构相似,差别仅有一个不同物质精致。那么利用分子上这样的差异,采用萃取方式进行分开,采用硝酸银进行吸附。利用硝酸银和他克莫司形成复合物,而子囊霉素不能发生这样的反应,我们通过不断萃取得到了比较纯他克莫司。在这里面当中0.394这个物质不是杂质,它是他克莫司在液相条件下的互变异构体,那么0.0657是子囊霉素,我们利用有机化学的基础理论来解决反应当中的实际问题,是我们课题组一直进行的研究方向,另外我们课题组还进行了以下量子化学的计算研究和量子化学在药物化学研究上的应用。
 


药物绝对构型的研究


 
大家都知道青蒿素,在2015年,我们做了蒿甲醚。我们对于蒿甲醚的立体结构,采用新的方式来确定蒿甲醚的立体结构。由于在蒿甲醚的分子当中,我们采用新的方式振动圆二色谱,确定了在蒿甲醚分子当中是β构型,并不是a构型。
 

 
另外一点我们实验室进行了创新药物研究,主要研究的方向是是抗结核药物

做工艺是以基础理论为依据,分析在反应当中可能产生的杂质以及杂质的结构,采用合理的方法来避免杂质的产生。做的工艺基本上来讲精制一次就能达到合格的产品,对产品的质量一般来讲我们的粗品最大单杂要达到千分之零点八。这样精制之后才能达到比较合格的产品,并且在生产上达到比较好的结果。

高校的研究主要以发表论文为主,我们也做一些合成工艺研究工作是占工作的百分之五十,如果高校不发表论文学生是不能毕业的。




提问环节


 

孙铁民教授回答:

当时我们想要做一些量子化学计算,最开始的时候我们是看到了一篇文章,文章是在做基础研究的时候,有人给我们计算。一个朋友找到我们做一个药物,这个药物在1600左右有一个吸入峰,他们做的是单峰,另外一个图谱是双峰。后来我们通过量子化学的方式来解决问题,就是现在的晶型预测问题。现在的量子化学计算,和20几年前还有10几年前是不太一样,现在的电脑比较发达,计算机可以胜任。
 


 

孙铁民教授回答:

如果是单纯的从亚砜到砜,这个用电势是可以解决的。但是如果在不对称的催化研究当中,因素是比较多的,产物当中不仅有硫醚,还有亚砜、砜,还有参与反应的不对称试剂和异丙基钛。所以很难确定终点。

现在红外技术日益成熟,仪器费用大致在80-90万,用起来是比较方便,主要问题是找不到你想需要的产物吸收峰,量子化学计算应用在合成反应当中是有很多优点,它可以有效的指导我们深入进行药物化学研究并且有深入的指导意义。
 


 

孙铁民教授回答:

这个问题通过反应控制可能会达到,一般给能量会顺式多一些。

 

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