感谢大家给我这个分享的机会我就谈一谈我对糖化学,糖生物学的一点理解。核酸、蛋白质和糖是生命体中三类最重要的生物大分子。
 

 
早在 19 世纪人们就已认识到糖是生物体中重要的成分之一，但科学家后来却冷落了它。在很长时间内，糖类仅被认为是作为生物体内的能量和结构物质而存在。因此长期以来对糖的结构和功能的认识远远落后于对核酸和蛋白质的认识。近年来随着糖生物学的发展，人们逐渐认识到糖类在生命过程中也起着十分重要的作用。当精子结合卵母细胞的胞外基质包被时，人类受精开始，称为透明带（ZP）。伦敦帝国学院的一组研究人员已经使用质谱技术来表征ZP上的碳水化合物序列，并发现人类精子能够结合特定的糖序列-sialyl-ewisX。
 
 
 
糖的特异性功能

从下图我们可以看出糖有很多特异性的功能。如1. 细胞表面标记和抗原及免疫学功能；2. 参与细胞-细胞间相互作用和识别；3. 分化标志，参与细胞生长调节，癌变和信息传递；4. 与生物活性因子的相互作用；5. 作为细胞毒素、糖蛋白激素、病毒的受体；6. 影响细胞质膜蛋白功能；8. 参与细胞粘附等。常见的动物聚糖包括N-糖链，O-糖链，糖脂，GAGs等。它们在生命过程中都起到了很长重要的的作用。
 

 
由于糖的重要性，人们逐渐加大了对糖组学的研究力度。糖组学是生物过程中碳水化合物和含碳水化合物的生物分子的研究。糖组学市场包括用于糖组学研究，免疫学，肿瘤学和各种其他应用的酶，试剂盒，试剂盒和再摄取物。全球糖类市场预计将从2014年的5.123亿美元增加到2019年的9.281亿美元。从下图可以看出，美国和欧洲投入的比较大。
 

研究的主要地点还是美国，日本和中国，欧洲主要是德国。那么我们再看看糖在药物中的表现，糖科学在药物中的作用。基于糖基化产品的治疗剂数量正在迅速增加，包括肝素，环糊精，基于碳水化合物的疫苗和糖基化天然产物。例如抗菌万古霉素的实例，长期在市场上销售。最近的例子包括开发用于治疗流感病毒的达菲和雷伦扎。随着生物制药如人促红细胞生成素和治疗性抗体的出现，糖缀合物将继续增加其主要市场份额。约有40％的批准的治疗性蛋白质和2010年销售额最高的10种生物制剂中的八种（年销售额超过350亿美元）含有N-连接的低聚糖。因此，理解生物制剂的糖基化对于生物制药行业至关重要。开发和生产阶段面临的挑战是创建一个统一的和有针对性的聚糖谱，从而产生更好的体内产品特性和更高的生物治疗功效。宿主细胞系的糖工程和优化工艺以实现更高的效力和严格的糖蛋白生产质量控制将对当前和未来的生物制剂至关重要。
 

 
 
糖的物理和生物特性

药物发现和开发占全球研发糖食市场的很大一部分，2014年约为36.63％。该部分将从2014年的1.87亿美元到2019年将达到3.5329亿美元。比较成功的一个例子是，促红细胞生成素，也是生物药物最着名的例子之一，也称为EPO。由于糖基化，EPO是其重量约40％的糖蛋白。随着重组DNA技术的进步，重组EPO可用于治疗贫血症，这在1989年首次由FDA批准。糖基因科学在将带有修饰糖基化作用的改良EPO变体推向市场方面发挥了重要作用。重组促红细胞生成素在全球的年销售额近50亿美元的事实不仅仅表明其在现代医学中的重要性和价值。预计EPO治疗产品的全球销售将继续增长，因为发现更有效的贫血治疗变种。下图是EPO的分子图，上面含有N糖链。另一个价值数十亿美元的碳水化合物药物类别是用于治疗血栓形成和其他心血管适应症的肝素及其衍生物。肝素目前由猪肠制成。目前正在克隆肝素生物合成的酶，因此也有可能生产重组肝素 。
 

2015年，第三大销售药品依那西普，销售额为87亿美元。依那西普是一种作为TNF抑制剂通过干扰肿瘤坏死因子（TNF;可溶性炎性细胞因子）来治疗自身免疫疾病的生物制药。它有美国的F.D.A.批准治疗类风湿性关节炎，青少年类风湿性关节炎和银屑病关节炎，斑块状银屑病和强直性脊柱炎，它由Amgen和辉瑞公司发起。Prevnar 13（PCV13）由辉瑞公司生产，这是最畅销的多糖 - 蛋白质结合物疫苗。它是一种十三价疫苗，意味着它含有与白喉载体蛋白偶联的13种血清型肺炎球菌1,3,4,5,6A，6B，7F，9V，14,18C，19A，19F和23F）。Prevnar 13于2010年2月24日获得美国食品和药物管理局批准。去年的销售额达到了42.9亿美元，预计到2020年将增长到58.3亿美元，并且仍然是疫苗销售排行榜的榜首。
 

人类的血型就是有末端糖型决定的，糖生物学，食物和健康由于糖的物理和生物特性。糖是每日食物的重要组成部分，对植物多糖生产的理解对于粮食安全和生产（包括作物保护）非常重要。碳水化合物在食物中作为预防疾病的方式的作用正在越来越多地讨论。例如，益生元和抗菌低聚糖和多糖有潜力治疗和预防感染，但需要进一步研究。在奶粉中加入人乳低聚糖，生产人乳低聚糖以促进婴儿健康，人乳低聚糖（HMO）占人乳的10％，并且在婴儿发育和抗感染方面提供许多益处。在配方奶中添加HMOs可能有改善婴儿健康的潜力，但HMOs的生产和净化非常复杂且具有挑战性。因此需要替代方法，例如包括化学酶法在内的生物技术途径，两种微生物产生人乳寡糖。

 
 
获取糖链的方法

目前添加到婴儿配方中的低聚糖在结构上与HMO不同，因此很可能不是功能等同的。选定的“真正的”HMO可能很快可用于补充婴儿配方奶粉，但需要额外的临床前和临床研究来证明疗效。2012年，牛奶配方占整个西欧婴儿食品和儿科营养市场的最大份额。 即西欧婴儿食品和儿科营养市场的44.48％，为3,44亿美元。该分部预计2017年将达到3.97亿美元，生产天然甜味剂糖基甜味剂是食品的重要组成部分。随着世界上肥胖和糖尿病的兴起，需要找到低热量的蔗糖替代品，这些可以通过生物技术来生产。最近许多的天然甜味剂，例如甜菊糖，都是以碳水化合物为基础的。通过生物技术进行更大规模和更低成本的生产可能是生物经济为社会提供更健康食品的机会。
欧洲甜味剂销售额高达2.18亿欧元，估计占全球市场的23％，该地区在英国，法国和德国的市场规模最大高强度甜味剂和糖替代品由于肥胖症及其相关疾病（包括糖尿病）的上升速率增加，已发现和销售多种蔗糖替代品（蔗糖）作为低热量替代品用于甜化和增强食品风味。高强度甜味剂被规定为食品添加剂[8]。基于碳水化合物的甜味剂实例包括三氯蔗糖（比蔗糖甜600倍），甜菊醇糖苷（比蔗糖甜200倍），罗汉果果实提取物（比蔗糖甜100倍）以及糖替代物如糖醇（>比蔗糖甜25％）在改进甜味剂方面。我们公司现在有三个项目是和可口可乐合作，开发出了新的甜味剂。因为糖特殊的结构，它的多样性远远超过DNA和蛋白。它有不同的区域选择性和立体选择性。

 
现在获得糖链的方法主要有合成法和从天然产物中分离纯化的方法。由于天然产物中含量较少，提取分离非常的困难。其合成的方法还是目前获得特定糖链的主要方法。合成法又分为化学合成法，酶法合成法，以及化学—酶合成法。化学法它的优势是非常的灵活可以按照需求合成各种糖链，但是缺点是需要多步的保护基操作，而且对于一些比较难的合成的糖苷键立体选择性不是很好，费时费力。而酶法，它的优点是形成有专一的立体选择性，但是缺点是对酶底物的选择性比较高，识别性差，而且现在可以的糖基转移酶数量有限。化学—酶合成结合两者的优点，是现在合成寡糖和多糖的主要方法。
 

 
 
走进我们

下面和大家讨论一下我们在公司领域的一些成果!在合成糖链方面，我们成功构建了一个化学-酶法的合成平台。我们称其为Core Synthesis/Enzymatic Extension (CSEE，就是先用化学法合成几个糖核心，然后用我们的糖基转移酶进行糖链的延伸。通过这个方法我们合成了一些列的糖库，包括N-糖链，HMO，糖脂等。有一个糖核心，通过不同的糖基转移酶，可以合成几个乃至几十个特定单糖。下图就是我们通过以上说的方法合成的N-糖链库，当然这是我们合成N-糖链的一部分，还有更多更复杂的没有列出来。

 
接下来稍微介绍一下自己的公司，我们是一家专注糖生物工程科学研究发展的高新企业。公司主要产品涵盖糖科学工具酶（糖基转移酶、糖核苷酸合成酶、PNGaseF）、糖核苷酸、糖标准品（单糖衍生物、寡糖、N-糖链、SGP糖肽、人乳寡糖）；同时公司还推出客户定制服务，提供糖肽合成、复杂糖及糖衍生物的制备、糖链分析、糖芯片等服务。
 

 


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