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药融圈第102场专享会嘉宾：天津狄克特科技有限公司总经理 张术兵
天津狄克特科技有限公司坐落于滨海新区华苑高科技产业园，自2010年成立以来，长期致力于精细化工产品的开发。公司分别在天津建有小试、中试研发中心，位于山东、河北、甘肃的生产工厂可以提供大量化工品生产需求。主要经营范围包括：手性催化剂/配体/试剂，功能有机材料(OLED)，原料药及相关中间体的技术研发和生产。
公司致力于全球范围内的生物及化学品服务，凭借良好的产品质量控制系统和具有竞争力的价格已远销往欧洲、北美、大洋洲等多家公司.天津狄克特科技有限公司拥有一批在理论研究及实验科学方面有深厚背景的资深化学家，与国内多家著名的科研院所都有良好的合作关系。
狄克特科技有限公司始终把客户的需求放在第一位，以客户满意为己任。公司致力于与国内外企业展开长期、多样、双赢的合作。
创 业 过 程
天津狄克特科技有限公司
作为一家医药中间体研发及生产企业，公司以及我本人两者都没有靓丽的背景、也没有波澜壮阔的发展史，平淡无奇也许是最好的形容词。公司在去年刚被评为国家高新技术企业，希望能为各位提供最踏实、放心的服务！就个人而言，作为一枚理工男，一直崇拜科研大咖，一直在业界知名的JACS、JOC、ANGEW等SCI书刊上汲取知识。回顾过往，本人对横向和纵向课题倒也略有接触。求学期间，纵向课题上，多年前发表过IF不到5.0的小文章。横向课题上作为技术负责人，负责过一个消毒剂项目，为企业创造了一定的利润，加之在各位领导的鼎力下，获得过省内的科技进步一等奖。工作以后，先后在凯莱英、南开大学元素有机所（备注：非编制，当时只是在南开某教授的实验室帮忙工作）等，慢慢的开始掌握了一定的小试、中试、放大经验。促使我开公司的契机是当时导师原国外大学的研究所，有些OLED化合物苦于无供应商，产品需要定制。于是抱着试一试的心态，离职出来和另外一个朋友一起创办公司。但研究所里需要定制的产品数量及种类终究不多，不到一年时间，系列化合物已经没有再衍生的空间。没办法，只能把自己和公司扔到到外包定制的滚滚洪流中，零敲碎打，靠接些市面上的定制单，维持生计，幸运是会光顾人的。公司给Samsung、LG、Doosan做的几个定制产品，需求量居然顺利的从克级发展到几十公斤甚至上百公斤的级别，这些产品也让公司度过了早期的基本的生存期。当时有几个产品上量以后，我们觉得做小量定制产品没有前途，必须做可以放大的产品才会有未来。
于是中间2年多时间，不再接小量化合物定制，只定位为生产项目。现实是冷酷的，技术出身的我们，没有市场经验，更没有宽广的客户资源，哪去找这么多生产项目呢？况且我们也没有工厂，成百上千吨的东西又不好操作。仅仅定位为几十、几百公斤数量的产品，显得越来越不符合我们公司的实际情况。结果，在砍掉小量定制以后，公司的订单数量（仅仅是项目个数而言）明显下滑，开始觉得方向出了偏差，但越往后走，觉得越迷茫。因为同行业公司很多，技术同质化太严重，产品扎堆、价格血拼，公司的特色在哪里呢？2015年开始，经过对公司实际情况分析，我们认为：
1、产品类型可以有筛选，但产品数量大小不再做具体区分；
2、除了中间体及原料药的研发及生产外，公司的特色领域要进行明确定位。
公司改定位 力求做更好
天津狄克特科技有限公司
期间我们考虑过公司起步的OLED领域，但再三权衡，公司最后决定把重点定位在手性不对称合成领域的手性配体/催化剂相关产品的研发。穷则思变，这句话对于我们比喻的再形象不过了。OLED领域在刚开始还可以，慢慢的竞争越来越强。好多企业低温冷却辅以几十台计算。而新产品变来变去，效果好的产品方向越来狭窄。对于第2点，我们也不是凭空想象出来的，是因为我们这几年和客户合作开发的产品中已经积累了接近百来个手性配体/催化剂，当然也包括一些其他的手性产品。说到这里，我要特别感谢一下（DAICEL），这些年来双方风雨同舟，携手同行，彼此提供新的思路，取长补短、相互支持。一方面，除常规产品定制研发及生产外，目前我们跟UChicago L教授课题组合作的两个新药，顺利从实验室转入制药企业，而我们主要负责这两个新药相关片段的合成工艺优化和产品的放大制备工作。这两个药一个是长链手性化合物，一个是卟啉类化合物。难度有点大，在一步步在推进中。另一方面，我们在不对称催化反应的手性配体上集中发力，自主研发。进一步扩大了我们在业内同类产品中的技术、质量和价格优势，同时开发出更多的系列，更成熟的放大工艺。到目前为止我们公司已有手性配体/催化剂产品300个以上。现在随时能根据客户需求定制更多、更高效、更复杂，更经济的相关产品。
经过5年以上的磨砺，公司的研发人员在该领域也积累了丰富的技术经验。未来，我们不仅要给客户提供产品服务，还会给客户提供更有价值的技术服务。企业无论大小，都应该用心做好前沿的技术和产品储备。在20世纪60年代，著名的“反应停”（镇静剂沙利度胺：Thalidomide）事件，让大家认识到在手性药物中，对映异构体效果差异化的重要性。比如R构型的药物效果很好，副作用小，而S构型可能完全没有作用，甚至相反，导致强烈的副作用，可见在药物化学或者其他领域，对映异构体相关属性的鉴别和分离非常重要。当时这个药物，对映异构体不但对孕妇不起好作用，反倒使欧洲上百万孕妇产出得婴儿成了畸形儿。这就是人类认识局限性，付出的巨大代价。现在想想，依然觉得毛骨悚然。说实话，制药企业也是摸着石头过河，心里都不敢百分百拍胸脯说，没有一点问题。只是在现有的认识范畴做各种临床前检测，临床试验，走完一整套程序。所以，还是要努力，要进步，要变的更好。
所以如何得到单一对映体的有机小分子，不单单是有机合成技术相关的重要课题，而且具有重要的应用价值。目前手性药物的获得一般包括以下几个途径：1、外消旋体的化学拆分或酶拆分（也包括柱色谱和结晶拆分法）；2、手性试剂的手性源合成；3、不对称催化（包括酶催化、手性小分子催化、不对称有机金属催化）。酶，就是另外一种手段，当前大热，一味追求价格的低，往往产品会死掉。我们公司成立之初的两个产品，硬生生被做到比白菜价更低，这也是刺激我调转方向盘的因素。
相对于1和2，不对称催化合成的优点显而易见。针对1而言：操作较为繁琐，且往往产生50%的不必要对映异构体，造成原料的大量浪费，不符合绿色化学的理念；针对2而言：需要大量的手性原料，而纯天然的手性化合物含量普遍较低，种类非常有限，越来越不满足日益增长的手性原料需求。
不对称催化合成
天津狄克特科技有限公司
革命性技术产生了——不对称催化合成！凭借这一技术，瑞典皇家科学院将2001年度诺贝尔化学奖授予美国科学家诺尔斯、夏普莱斯和日本科学家野依良治，以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究领域所取得的成就。技术的主动权不是说起来就起来，必须有一批一批的人，甘愿拿着不如卖茶叶蛋的钱，来潜心研究才行。国人当自强，不要被舆论带歪。潜心做事，即便没有看到眼前利益，对国家社会做点有益的事情，总是好的。不光科院院所，我们也可以贡献微薄之力。在不对称催化反应方面，酶催化作为选择手段之一。对于手性配体/催化剂的应用，反应过程中只需要催化量的数量就有望得到单一的手性产品，提高了原料对单一目标手性产品的转化率，而且免去了复杂的拆分工作。当然还有很多优点，这里就不一一罗列了。结合我们公司的情况来讲，我们现在主要有以下几大类骨架的手性配体/催化剂Proline-Based/Aminol alcohols、Box/Pybox、Binol、H8-Binol、Taddols、以及在此基础上重要的Chiral Phosphoric Acids等等衍生物。有的结构经典简洁，有的产品架构复杂。除此之外也包括一些其他常年供应的手性产品。以上的手性配体/催化剂能解决哪些不对称催化反应呢？
1、酮/醛羰基不对称加成（包括1,3-二炔对醛基的加成）；
2、碳碳双键的不对称加成（包括D-A反应）；
3、碳氮双键（亚胺或者甲亚胺）的不对称加成；
4、其他的不对称催化反应以上的几类，实际可以细分为数十类经典的反应类型，比如：Michael加成、Reformatsky反应、Friedel-Crafts反应、Henry反应、Mannich反应、Diels-Alder反应等等。
为了能让大家对该领域有更直观的了解，我简单举两个例子：
这里TADDOLs可以是诸如此类的结构
举例2、以Binol& H8-Binol为轴手性骨架的Chiral Phosphoric Acids用于不对称催化合成。
这时候一般我们用到的手性配体催化剂结构大致如下：
需要说明的是：具体哪一种结构的配体催化效果更好，要根据原料官能团做具体的筛选。不对称催化反应得到的单一手性产品EE值达到99%以上者比比皆是，当然也有不尽人意的时候。目前来看，该技术已经越来越多的走向工业化应用阶段，我们给Sanofi供货的一个手性配体产品（属于按照他们结构要求定制的产品），已经持续合作超过5年了，供货数量也早已做到生产级别。
刚才说的手性磷酸，有几类化合物从Merck和Roche给到的反馈来看，效果也非常不错。总之，不对称催化反应作为一项革新性技术，使用越来越广，该领域的技术已经走出各大科研院所的实验室，迈进工业化应用阶段。我们相信，在国内外各位专家教授以及各企业的集体发力下，不对称催化一定有更好的明天，作为中国制造2025中的生物医药和新材料领域的意愿，我们一起贡献微薄之力！
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