药融圈社群
您现在的位置：技术专享会|曾工：Mitsunobu反应的前世今生（下）
药融圈第72场专享会嘉宾：工艺十年曾小华
一位来自陕西汉中的小伙，毕业于西北大学， 本来留在家乡的他却毕业后置身来到上海，在上海有机所工作不到两年，从此不甘于科研的寂寞，走出象牙塔，进了科研所，再次步入企业的工业化摸索之路。他接触的第一家公司是最早开始生产TPP的公司，从此对三苯基磷有了兴趣。在这家公司里，三苯基磷只是作为产品，并没有真正用于项目工艺上。
几年后，合适的机会里，他有了创业的想法，离开了这家公司；然而创业的路并非一帆风顺，出于职业操守，并没有再接触三苯基磷的相关项目，经历了一年多的探索后，邻省某制药公司看上了他的研发团队，经过协商，开始了与这家公司的合作之路，合作也不是那么的顺利，企业讲究是效益，研发是一个长久的投入，受益往往是数年后。
17年初再次暂时分开，重回自己自主创业之路，这次他想到了曾经的伙伴，三苯基磷。三苯基磷能用来干啥，当然是搭配偶氮羧酸酯，这就是著名的人名反应 Mitsunobu反应，中文光延反应。
他自己做过很多这类反应的放大工作，熟悉的没有办法再熟悉，对反应的亲切程度可以用亲密无间来形容。这个反应后处理有技巧，掌握了你会什么反应都想着是不是能用上这个。
Mitsunobu在工业界或许你只能羡慕，因为这反应不实用，副产物多，还得过柱子纯化，没法方法放大，但是这个反应学术界最喜欢，条件温和，收率高，而且以人名的名义，显得高大上。本次主讲嘉宾继续是工艺十年曾小华。
上次分享到Mitsunobu反应在苯酚醚合成中的应用
接下来介绍Mitsunobu在分子间醚化中的应用，这样可以合成很多手性吗啉类，手性四氢呋喃类，环氧类化合物：比如这个环氧化反应。
有意思的是，作者研究发现，TBP的使用可以明显提高产品的EE值可以达到99%，而用TPP 则EE值只有88%，而且使用不同的磷试剂可以得到不同构型化合物。
有遇到过用这个方法成酯后手性降低的，是苄位的羟基和手性苯乙酸之类反应。
而这个就显得比较有用了。
SN2亲核取代会出现EE值降低的情况。
C-N键的构筑这个想必大家比较感兴趣
我现在做这种伯胺都是用这类反应，有人不太喜欢这个phth，因为可以替代成胺的很少，但这个基团有利有弊，有利的是，带上这个接团产品性质会发生变化，一般都会是固体，好纯化。
两步合起来60%收率，主要是肼解收率不高，后处理还行，我们怕酸的用碱来处理，怕碱的用酸来处理。
只是在产品后处理时，S1在四氢呋喃中不溶解，所以反应完成后直接过滤就可以纯化，C-N键合成这块如果底物合适，应用还是非常广泛的，甲胺水溶液也能进行这个胺解反应，且也比较好处理。
mitsunobu反应要求酸的一方的PKa值小于13。
曾经用甲醇和吲哚的氮做甲基化，使用的mitsunobu反应，效果不错
使用TsBocNH来做氨基源这样可以选择性脱保护
还有双Alloc胺，双BocNH 这些 都是很好的氨基的来源，引入氨基后 脱保护也比较容易。
三元氮杂环和四元氮杂环 这个在有机合成中也是挺难的，这个反应一样可以解决
这个做烷基化，完全避免了季铵化。
TPPN3 也可以作为亲核试剂，避免了使用叠氮钠，对于一些结构对酸碱都敏感，用这个方法甲基化会比较温和，且收率比较高。
对于很多N甲基氨基酸的烷基化都也可以采用这种方法的。
仲胺上一个甲基是否可以与这个方法，与甲醇反应？应该可行，需要看你那个仲胺的pka是多少。这个跟四元氮杂环的形成过程是一样的。
就比如哌啶上甲基
TPPN3在构型反转上效果不是太好，构型翻转一般都用邻苯二甲酰亚胺。
上面这个反应就不是太好，不成醚竟然成双分子叠氮。Org. Lett. 2002, 4, 2833
硫代醋酸做亲核试剂的mitsunobu反应完成醇到巯基的转变
丙酮氰醇 羟基到氰基的转变，也可以用四丁基氰化铵或者TMSCN代替。丙酮氰醇 羟基到氰基的转变，这是很好的氰源。strecke r的氨基酸反应，也可以用。
醇直接接到活泼亚甲基上
还有这个羟基到增碳的CH2F的合成
二氧化碳也能当亲核试剂
氨基化合物做异氰酸酯，可以避免毒性三光气或者光气的使用，羟胺类化合物的合成，使用醇和邻苯二甲酰羟胺，然后脱保护：
关于TMSCN代替氰化钠，这个要看反应，有的反应可以代替，但有的反应就代替不了。
