当多肽遇上小核酸会擦出怎样的火花

发布时间：2022-07-12 药融圈

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全球主要核酸药物递送系统

核酸药物是生物医药发展的热门前沿领域，包括反义核酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）等，是基因治疗的一种形式，核酸药物有望成为继抗体药物后的第三代生物技术产业浪潮，核酸药物给药系统为投资重点，肿瘤精准治疗成其中最大的赛道。目前全球主要核酸药物递送系统为脂质体纳米颗粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)、以及国内圣诺制药的多肽纳米粒(PNP)。但这些递送系统无特异性靶向或仅为肝靶向，为了拓展其适应症，全球科学家正在不断优化核酸药物的递送技术。

图1 全球核酸药物递送系统

多肽的特殊优势

多肽具有分子量小、免疫原性低、特异性好、肾排泄等特点，兼具大分子与小分子的优势。多肽靶向功能可在多个应用场景发挥作用。

相比目前的抗体靶向性，多肽改造环化后其亲和力也达到了nM级别，再者内吞效率也不是完全与亲和力相关，多肽内吞后也需要解离。相比抗体多肽生来就具有天然优势，包括分子量小、可任意非天然氨基酸改造来延长半衰期，与抗体分子量相差将近150倍，那么注射剂量差异是相当可观的。这对于杂质控制及降低副作用优势极其明显。

图2 多肽特点（Bicycle官网）

那么多肽与小核酸偶联的多肽偶联物（PDC)会擦出怎样的火花呢？

表1 全球多肽核酸偶联物研究情况

Ionis与Bicycle

多肽偶联物（PDC）平台

Ionis与Bicycle在多肽核酸领域的合作独具特色，两者合作建立ASO/peptide platform，双方合作主要基于转铁蛋白受体（TfR1）。

图3 双环肽特异性结合TfR1

Bicycle筛选的双环肽特异性高，只靶向TfR1，与TfR2无结合活性。因此可以作为靶向肝脏以外组织，适应症得到进一步拓展。TfR1作为在BBB上和肌肉细胞表面特异性高表达的受体，注定在诸多神经系统疾病和罕见病方面有所作为，价值巨大。

图4 多肽核酸偶联物适应症拓展

另外Bicycle筛选的双环肽特异性除表现在不与TfR2结合，还具有一个非常明显的优势，它也不是转铁蛋白的结合表位，因此不会影响其对铁离子的转运。

图5 双环肽不占据转铁蛋白结合位点

Alnylam与PeptiDream

多肽偶联物（PDC）平台

2021年7月30日，Alnylam与PeptiDream达成22亿美元合作协议,开发多肽-siRNA偶联药物。Alnylam是全球siRNA细分领域龙头，从其公布的药物递送技术来看，从已批准上市的仅肝靶向的GalNAc，逐步向多肽核酸递送系统发挥发展，技术平台的迅速迭代，是生物技术日新月异的发展态势的一个缩影,可见多肽作为小核酸药物递送方面极具优势。

图6 Alnylam递送载体的更新迭代

Entrada Therapeutics

多肽偶联物（PDC）平台

Entrada Therapeutics内体逃逸载体（EEV™）平台使用的多肽偶联物摄取率达90%，内涵体逃逸率近50%，而未偶联的核酸摄取非常有限，且内涵体逃逸率低于2%。有限的药物摄取与极低的内涵体逃逸率可能需要高剂量用药，但高剂量可能导致全身剂量相关的毒性。

Entrada公司作为递送的多肽具有以下特点及优势：

1、环肽结构延长了多肽的半衰期并增强其稳定性。

2、CPP具有透过磷脂双分子层的特性，因此可广泛作用于各种细胞。

3、独特的化学结构改善了药物的摄取和内涵体逃逸。

图7 Entrada内体逃逸载体（EEV™）平台

图8 Entrada多肽相关结构

因此当多肽遇上小核酸会擦出不一样的火花，高摄取率，高内涵体逃逸率，这也是核酸药物发挥强大作用的关键。

总结

目前已上市的核酸药物递送采用的技术无法解决特定组织的靶向性问题，多肽作为靶向递药系统则是一股清流，他可解决许多其它递送系统无法解决的问题。

非天然氨基酸的化学修饰，极大的提高了多肽药物在体内的半衰期，环肽技术发展增加了多肽结构的刚性、环肽与靶蛋白接触面积大增强其亲和力，PDC药物具有强力的肿瘤穿透性、无免疫原性、肾代谢等特点,相信多肽核酸偶联物（PDC）具有更广阔的临床应用价值。

多肽核酸偶联物未来可期！

关于智肽生物

上海智肽生物科技有限公司成立于2021年8月，注册于张江科学城。公司已形成“新技术（AI+类器官芯片）+多肽递药系统创新技术平台”；公司专注方向为多肽偶联物及活性多肽，公司前期开发目标为新型靶向肿瘤治疗创新药物，发现和创造临床价值。公司创始团队特点为“科企家”团队。公司创始人董志超先生曾任复星医药（600196.SH）副总裁、张江创新研发基地总经理；曾在多家生物、化学、天然药物制药企业担任董事长、总经理（CEO）等职务，曾在第二军医大学从事8年教学科研工作；董志超工作期间曾负责20余个新药的立项、研发及上市。创始合伙人陈昌发曾任中国医药工业研究总院新药组课题组长、PI。曾负责多个多肽药物设计开发及产业化工作。创始人团队经验丰富，专业覆盖面全，同时有超过50个产品的研发至申报上市、销售经历。公司拥有多项多肽小分子偶联物、多肽siRNA偶联物知识产权，公司管线涵盖靶向肿瘤治疗、肿瘤转移及耐药、补体抑制剂等方向。

公司目前处于快速发展期，欢迎各位优秀人才加盟智肽生物！

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参考：

NMPA/CDE；

药融云数据，www.pharnexcloud.com；

Advancesin oligonucleotide drug delivery. Nature Reviews DrugDiscovery .19, 673–694 (2020)；

Understanding Cell Penetration of Cyclic Peptides.；

https://www.entradatx.com/platform；

https://www.peptidream.com；

https://www.bicycletherapeutics.com/；

智肽生物,陈昌发.多肽偶联物（PDC）会是下一个风口？一文解读全球热点在研PDC及其技术.生物制药小编 .2021.12.27；

RNAi先驱药企：Arrowhead数箭齐发，布局紧凑;

siRNA疗法，大有可为—设计及递送;

创新药深度研究系列五-星火燎原，核酸药崛起的前夜.光大证券，2021.12.29；等等。

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