改良型新药趋势及技术大会丨且看群雄，论药雾都

发布时间：2021-06-18 药融圈

制剂创新是中国新药从中国新到全球新的重要途经，尤其是在创新药门槛越来越高，竞争日益激烈的前提下，以往享受政策及中国式市场关系“保护”的传统药企不变则面临被趋势吞并的处境，变化则面临新药开发周期长，投入高及风险大的问题。而制剂创新则能解决这样尴尬的境地。根据BCC research数据，2015年药物传递系统类药物全球的市场规格为1788亿美元，市场规模与仿制药相当。

但制剂创新存在较高的技术门槛，目前仍停留在前景好与现状差的矛盾层面，而这也预示着制剂创新领域未来的投资机会。所以加强企业核心竞争力，确定研发战略及创新路径，是我国药企的重大考验。目前，整个行业存在3个难题：

第一，选题难，不仅需要大量的调研，还需要和临床机构多沟通多交流。

第二，方法理论难，现有生物药剂学、药物动力学以及我们现有的基础理论能不能够实现药物的改良？

第三，技术手段难，虽然我们现在有很多理论，比如细胞内的传递、细胞内的递药理论等等，但是我们实际操作过程中技术手段大多是难以实现的。

当前，改良型新药被誉为风口。但很多改良制剂其实并不是改良，如果这个药没有解决临床价值问题，就算不上改良药。本次峰会邀请了50多位从事制剂及改良型新药研发方面的专家，我们将瞄准问题进行深入的剖析，从立项，临床需求，技术及市场方面进行研讨。

直击现场

长按识别上方二维码

可查看更多现场精彩照片

大会精彩
6月18日会场一

熊素彬重庆博腾制药科技股份有限公司制剂事业部高级技术总监

纳米注射剂的设计与开发思考

纳米药物具有靶向，长效释放，高效、低毒性，更好的耐受性，最小体积最大剂量的特性，故广泛应用于改良制剂的研发。分析国内复杂纳米注射剂仿制药和1类和2类新药申请的情况，得出二期，三期成功率不高原因主要是有效性，毒性的影响，由此阐述了纳米制剂设计的几个重要限制因素：安全性、产业化放大、成本、辅料的选择多样性和监管标准。针对目前已经上市的靶向递药的纳米粒制剂案例：紫杉醇白蛋白纳米粒、脂质纳米粒子（LNP）介导的siRNA递送系统提出相应的开发思考，建议从结构和功能之间的联系出发。

周意苏州澳宗生物科技有限公司董事长

改良型新药 2.2+2.4>1类新药

周博士简要论述了改良型新药 2.2+2.4 的优势和改良型新药2.2+2.4的新机遇。并以自己的核心项目依达拉奉TTYP01案例来说明（2.2+2.4）>1类新药的优势和机遇：依达拉奉注射剂是一个辅助用药，是唯一具备国际询证医学证据、得到国际临床指南推荐的神经保护剂。具有千亿的市场规模，但是由于市面上现有的依达拉奉注射剂自身缺点和局限，无法满足患者预后。依达拉奉TTYP01通过制成口服制剂后具有长效稳定、顺应和便利的特点。实现90天持续治疗，用药周期覆盖卒中患者黄金恢复期，预后改善。目前进展：2019年临床前工作完成。2020年澳洲Ⅰ期临床完成。2021年CDE批准国内Ⅰ期桥接。

郭桢上海博志研新药物技术有限公司口服缓控释及创新制剂高级总监

多样化递送技术与改良型新药开发

郭总分类介绍了增溶技术、缓控释口服、胃滞留技术、外用局部给药、长效注射剂技术等多样化的递送技术，并重点针对增溶技术进行讲解，列举了常用的增溶剂或增溶手段包括：表面活性剂、环糊精、固体分散体、粒径控制、脂质增溶等。博志研新是一家利用自身API合成技术、制剂DDS技术等技术和质量分析研究平台专注药物全流程研发及生产服务的公司。

王玉环 iX Biopharma Ltd 业务发展总监

WaferiX舌下给药技术介绍

WaferiX是一家拥有一项创新专利保护的舌下冻干含片给药技术的专业制药公司，专注舌下输送技术和制剂研发。WaferiX的舌下给药技术具有局域快速吸收，避开“首过”效应、提高生物利用度、快速起效&效果可预测的独特优势。该技术非常适合用于将药物改良成新剂型和/或新适应症，而且不必进行重复研究、研发周期低。WaferiX公司有潜力获得舌下给药技术3年、5年或7年的市场独占权。WaferiX管线丰富，其在研的氯胺酮为全球首个舌下氯胺酮产品，氯胺酮为外消旋体 & NMDA拮抗剂，目前已提交IND (US FDA); 505b(2)途径，适应症为急性中度至重度疼痛。

程泽能湖南慧泽生物医药科技有限公司董事长&CSO

制剂改良的理论基础及案例分析

程总列举了多个用于制剂改良的吸收理论，包括被动扩散吸收理论，呼吸道吸入吸收理论，直肠吸收理论等，并以对应的实际案例进行简要分析。基于以上吸收理论可以设计不同的改良制剂。分类阐述了改良制剂药动学评价策略，三个方面：提高生物利用度，提高疗效降低不良反应思路，提高依从性和可及性提出对制剂改良研发的建议并列举一些改良制剂研发过程的误区。慧泽医药是一家致力于创新制剂研发及早期临床试验专业服务的合同研究组织（CRO）。

汤丽娟上海费城实验室总裁（线上）

仿制药、改良新药和新药立项时需要考虑的因素

仿制药、改良新药和新药立项的首要目标是能够成功，所以围绕产品本身展开一系列考虑。该品种的市场接受度、市场份额、销售成本如何、价格如何、产品投入研发到上市的时间和金钱成本以及上市成功后的竞争都需要被考虑。汤丽娟博士就以上问题展开讨论，并分析了多个已上市药品的具体案例。

杨伟兴青岛科创质量检测有限公司首席技术官

改良型新药质量研究思路与经验分享

改良型新药质量研究大体上是基于科学性的质量源于设计的理念的和风险评估结果来开展相应的相容性研究工作。研究思路：从组件系统的选择开始，根据组件系统来评估其风险分级、级别越高，设计的质量研究内容就越多。针对风险评估，并提出三步法的建议，从各个维度进行风险评估。具体为：合并各维度风险评级，生成数字序列（按大到小），评出整体风险级别；斯坦德检测基于改良型新药的质量研究板块提供收集资料，风险评估，样品分组，标准方法，定制方法的联合服务。

黄盛治深圳健元医药科技有限公司商务总监

多肽新药开发法规要求以及研究内容

黄总为我们介绍了国内外原料药制剂开发的相关法规要求，对比了IND申报阶段各药监机构针对原料药和制剂有关的生产工艺、质量控制、稳定性研究的要求，再重点针对多肽创新药物药学研究有关的要求，从原料药制备工艺、API制备工艺、质量研究与质量标准合成工艺选择以及稳定性要求等几个方面来详细展开解读。最后以多肽制剂实际研发案例进行了具体的分析说明。

陈嘉媚天津理工大学教授

共晶药物的性质改良及案例分享

药物共晶在口服药物制剂研发中具有重要意义，能够优化药物性质，提升药品质量，并且可以获得知识产权从而具有巨大的商业价值。所谓共晶是指活性药物成分（API）与共晶形成物（CCF）通过分子间作用力（氢键、π-π键、范德华力等）组成的具有特定化学计量比的单一晶相。目前已经有众多上市共晶药物。例如伊格列净-L-脯氨酸、沙库巴曲-缬沙坦钠等。陈教授简要说明了共晶药物的研究思路，并列举了多个共晶药物案例，其中替莫唑胺和黄芩素药物的药物共晶例子充分解释说明了共晶药物是如何改善药物低成药性并产生协同增效作用。

闻晓光越洋医药开发（广州）有限公司董事长&CEO

中国2类新药/美国505(b)(2)NDA开发——以缓控释新药为例

闻晓光简要介绍了美国505(b)(2)研发现状，数据显示，美国505(b)(2)申报路径的新药渐成研发主力，而中国2类新药的独占期以及市场不仅和1类新药相当，而且研发周期相对1类更短, 投资也相对少, 成功率也相对高。如今，中美两国的改良新药都已成为药物研发的大势。因为在口服制剂中，缓控释制剂所占的比例最大，故着重讨论缓控释新药产品的开发，并列举多个缓控释新药产品开发案例，并阐述了中国2类新药应该怎样做。

韩军聊城大学生物制药研究院院长

难溶性药物制剂的开发思路与要点

难溶性药物分为非口服和口服制剂两类，重点从三方面讨论难溶性药物口服制剂的开发思路即通过改变药物的物理性质来改变溶出速率，从而提高难溶性口服制剂的口服生物利用度；将难溶性药物根据BCS进行分类选择特殊的药物递送系统；通过盐/共晶，固体分散体和微乳液的方法来提高口服生物利用度。简要讨论了现目前已上市的软胶囊制剂、纳米晶口服制剂以及固体分散体口服制剂；聊城高新建立热融挤出制剂的处方筛选试验室和研发平台，提供抗体药物研发、新药研发、原料药、制剂产品开发业务。

党群河南真实生物科技有限公司总裁

前药技术在改良型新药研发中的应用-缩短周期，降低成本

一个合适的前药可以提高生物利用度，提高治疗窗口、大大降低临床失败率，而且前药技术设计的药物能够获得一个全新的专利保护期；综上，前药技术很大程度上助力改良型新药的研发，不仅可以缩短研发周期而且能降低成本，党博以抗乙肝（HBV）的药品Pradefovir的实例来阐述前药技术的实际应用，Pradefovir为阿德福韦酯Hepsera的肝靶向前药，能够高度靶向肝脏，减少在其他器官的分布，在提升疗效的同时降低副作用，Pradefovir处于临床研究阶段，现目前的临床数据显示Pradefovir在啮齿动物和灵长类动物中治疗指数增加。

陈柏州 Cali Biosciences CEO

长效局部麻醉改良性剂型新药中美临床开发策略研究

陈总就其自主研发产品长效局部麻醉改良性剂型新药罗哌卡因缓释凝胶（CPL-01）的开发展开讨论，罗哌卡因是一种酰胺类局麻药。通过抑制神经细胞钠离子通道从而阻断神经兴奋与传导，其适应症为外科手术麻醉、急性疼痛控制等。罗哌卡因缓释凝胶（CPL-01）是Cali Bio公司应用专利技术平台Emulsions For Local Anesthetics (EFLA)将传统水针剂改良成缓释剂型开发而来，有效解决了临床需要长效缓释局麻镇痛药的需求痛点。CPL-01拟打造全球化研发战略生态系统，从制剂开发、临床再到生产与多家CRO、专业机构、院校进行良好合作。

6月18日会场二

朱艳飞渤溢资本总经理

改良型新药行业和投资机会

朱总表示中美改良型新药定义不同，我国强调明显的临床优势，但国内目前的政策并不友好，而且投资一个项目往往三到五年之后才能获得回报，因此投资人在投资时会考虑该项目三到五年后的市场。创新药与改良型药物的逻辑不同，改良型新药只有产品完全研发出来之后才能获得融资，所以就需要企业多搭建一些技术平台。同时，朱总认为，他心目中优秀的企业必须具有国际化视野。改良型新药往往在原有化合物上进行改良，因此市场的导入相对较快，物价、入院、医保、医生对药物的认识是影响着药物的前景的主要因素。“4+7”带量采购政策的出台和推行，国内仿制药高利润时代结束，未来中小企业必将布局改良型新药领域。

郭新峰南京循证生物科技有限公司总经理

集采常态化药企立项策略

郭总认为政策、市场、产品、研发、生产是立项需要考虑的五个纬度。带量采购主导市场重构，当下第五批国家集采正在开展，目前看来大部分集采产品的中选价格就是以前价格的零头，集采背后的逻辑就是建立价格形成机制，快速挤干80%的药品价格水分，本质是对社会让利。

对于改良药，平台和人才是最重要的。在市场化角度，立项需要基于未来五年集采后的销量。近几年，老药新用开始流行，这也不失为一个好的选择。还有一个立项方向就是中成药的培育，疫情后，国家对中医药的看法产生了改变，有一些产品的疗效还是较为明确的，如降血脂的绞股蓝总甙、退热的蒲地兰、莲花清瘟等，未来若能将这些药物的机制研究明确，这一领域还是有一定意义的。

贺玖明中国医学科学院北京协和医学院药物研究所研究员（线上分享）

基于质谱成像技术的靶向抗肿瘤新药设计与评价

贺教授提到，理想的抗肿瘤药物需要有高的抗肿瘤活性，较低的毒副作用，关键是药物的靶向递送技术，药物评价等，抗肿瘤药物研发的核心是药物能否达到肿瘤部位。质谱分子成像技术无需标记、时间短、耗费低，在该领域具有巨大发展前景。近年来，自主研发的质谱成像技术已经取得了一些突破。他表示，质谱成像技术应用于新药研发，可进行药物靶向性分析以及药物毒理研究。其中，空气动力辅助离子化的质谱成像系统AFAI-MSI可进行高灵敏度、高覆盖的分析，应用于脑中代谢网络成像，发现癌症的代谢变化，高通量地发现癌症潜在治疗靶标。这就衍生出来基于肿瘤代谢特征的靶向抗肿瘤新药设计和研发，如紫杉醇的衍生物（PTX-R），中枢神经系统药物“天麻”衍生药物YZG-331，可使用质谱成像技术研究药物分布和代谢物分布。未来该技术或将是新药研发早期不可或缺的工具。

罗亮武汉百纳礼康生物制药有限公司董事长&首席科学家

长效缓释注射制剂创新之路

罗总表示改良是新药研发的重要方向。其中，缓释制剂应用于需要经年累月给药的疾病，显著降低给药频率，给患者带来便利性。抑制刚开始的剂量，实现缓释，提高稳定性，降低不良反应，提高体内的稳定性是非常关键的因素，此外还需要尽可能的降低给药剂量。皮下给药方面，在进行研究时，人与模式动物之间、不同人之间、不同部位之间皮下情况不同，需要根据情况调整。液晶凝胶利用不同的液晶相，调控药物溶出与释放的速度，解决了这类问题。对于可注射性，黏度是一个需要注意的问题，使用助溶剂可以有效降低药物黏度，但是在人体内需要增加药物黏度，这就可以通过水化作用实现。

贺耘重庆大学药学院教授 / 深圳湾实验室百瑞创新中心主任

靶向病原体的药物递送策略及新型抗生素研究

随着抗生素的使用，人类的平均寿命大大提高，但抗生素的滥用引起了超级细菌的出现。目前，多个国家正在推进新型抗生素的研发，天然产物及其衍生物占新药研发很大一个方面，以天然产物阿波霉素(Albomycins)为例，该抗生素抑制细菌的生长，具有很好的抗菌效果，能够进入细菌但无法进入正常的细胞，所以具有很高的安全性。贺教授的课题组已在实验室合成了该抗生素，研究显示，该化合物的抗菌效果已经大大超过了目前常用的抗生素，经过进一步修饰提高了活性和抗菌能力，甚至能够杀死躲在巨噬细胞内的细菌。贺教授还对外泌体抗生素进行了研究，通过将外泌体对药物进行包载，有效将抗生素递送到巨噬细胞内的细菌，提高了药物的靶向性。

袁旭东艾康药业执行总裁（线上分享）

核酸纳米粒505（b）（2）微球及纳米乳液

艾康药业致力于用先进的药物传递系统来助力新药研发，公司的管理与研发团队具有丰富经验。艾康药业拥有复杂的药物传递系统和制剂平台，包括微球、纳米粒、脂质体等。目前主要开发两类产品，一类是核酸类产品，另一类是505（b）（2）创新制剂。产品管线包括脂质体纳米粒，如针对肺纤维化的siRNA脂质体吸入剂，针对新冠的脂质纳米粒递送系统；微球平台可传递小分子、多肽、蛋白质，如长效微球注射剂；纳米乳液和纳米束平台，如骨质疏松药物递送系统，提高生物利用度，降低副作用；此外还包括抗真菌感染缓释制剂。艾康药业目前正在进行5000万人民币的融资，准备一年后申报FDA的IND和临床试验。

张桂森江苏谛奇医药科技有限公司总经理

新型镇痛药物和复方抗抑郁药物

江苏谛奇医药科技主要聚焦于精神障碍、麻醉、镇痛药物的研究，具有创新的药物研发管线，包含镇痛新分子实体、新靶点镇痛药物、长效抗精神分裂症药物等。在镇痛领域，非吗啡类药物的研发是一个热点，钾离子通道开放剂具有良好的镇痛效果，但具有罕见的肝毒性，谛奇医药对该药物进行了改良，开发了具有自主知识产权的DQ002（HK125）保留了药物镇痛效果，降低了肝毒性，并达到了安全性的要求。公司开发的另一款镇痛药物DQ2045是一种双靶点药物，其维持了强大的镇痛效果，副作用明显降低，成瘾性也大大降低。公司开发的DQ004是一种复方抗抑郁药物，溶出率显著提高生物利用度也显著提高，抗抑郁效果提高一倍。

Shinya Yamamoto Ph.D General Manager, Deep Intelligent Pharma K.K.（线上分享）

Global Clinical Development Strategy from APAC Region

Shinya博士提到，目前业内许多企业的研发工作都选择了去中心化模式，将部分试验工作交给CRO公司，并与合作方共享数据，大大提高研发效率，但随着全球试验的推进，成本大幅提高。许多企业认为美国市场庞大，想要在美国开展全球临床试验，但是在美国开展临床试验花费却是最高的，还需要提交IND。而在日本只需要CTN备案。Shinya博士认为，1期临床可在日本或澳大利亚同步进行，因为相比之下，在澳大利亚花费会节约40%资金，若在日本开展，也相对便宜和便利。企业在早期就应具有全球视角，中国企业想出海，有时会选择海外CRO公司，但最好是选择一个统一的平台。DIP的人工智能平台能实现实时数据更新和获取、试验数据直接上传系统、远程监控系统，帮助研发进程更快地推进。

林佳亮北京德立福瑞医药科技有限公司总经理助理

全球创新制剂及改良型制剂研发策略

集采之后，仿制药品价格大幅下降，并且这一趋势将持续，甚至成为了一种基本国策。相对于普通制剂，高端制剂能改善疗效、安全性、适应性等。创新制剂虽然成本相对较低，但是风险、收益、投入必然要形成平衡，投入低，风险必然会高。其实505（b）（2）不等于改良型新药，因为改良型新药强调了是具有明显临床优势的药品，而505（b）（2）主要基于数据，只要证明安全有效即可。国内的药物审批法规似乎在摸着FDA过河，因此，505（b）（2）的条款可能对国内企业新药研发公司具有参考价值，此外，近期将出台改良型新药调释制剂药代动力学相关指导原则，后续可以持续关注。同时，林先生还介绍了公司的注射自乳化技术平台，涉及多西他赛、塞来昔布等药物的改良，明显降低不良反应率，增效减毒，提高患者适应性，工艺简单，安全性也得到提高。

胡运兴华纳创新科技有限公司创始人

高通量自动化实验室机器人的组装与模块化搭建

科研自动化解放了科研人员，社会价值巨大，具有市场前景，机器人具有速度快、成本低，精度高的特点。而华纳创新的目标正是研发自主知识产权的高通量自动化实验室研发设备，在全世界解放科研人员的背景下，在中国开展实验室自动化具有深远的意义，在国内无论院所、企业，实验室自动化设备的需求旺盛，但目前自动化设备价格昂贵，且相应的技术平台还未开发。因此，华纳创新致力于解决这类问题，公司开发模块化实验系统，机械臂工具，其中，模块式小型实验平台是是一种快速配置的全功能实验室平台，具有一定的自学习能力；还开发了共享实验室，大大降低实验成本。

左：王章伟北京大成律师事务所律师&高级合伙人

右：陈福北京大成律师事务所律师

创新药及改良型新药的专利保护和风险防范

王章伟律师：王律师从法律的角度分享创新药及改良型新药专利的心得。专利战略是知识产权战略的一部分，知识产权是企业核心竞争力的一部分。专利战略包括专利的开发战略、申请战略、利用战略与防御战略。任何研发工作都需要了解现有技术发展到了什么阶段、未来的发展趋势、竞争对手的情况。企业需要针对自身的资金与技术水平选择专利的开发战略。此外，还要考虑到进行防卫专利的申请，以免对手抢先申请而对自身产生限制。当企业手头没有过多专利时，可以进行竞争对手专利无效的申请，也可进行外围专利申请，绕开竞争对手的权利要求，还可进行文献公开的策略，防止对手“跑马圈地”。

陈福律师：专利地图是专利信息分析结果的可视化表达，可以给制定企业的战略等提供参考，有助于掌握竞争公司和发明人的信息等。医药行业核心的竞争力就是创新，是典型的专利和技术密集型行业，在进行专利布局时，企业需要有专利组合的概念，防止竞争对手轻易绕过专利，甚至可以“产品未动，专利先行”。此外，还可以通过FTO分析来避免侵权，降低风险。

李星北京深度智耀科技有限公司创始人

制药研发的数字化智能化——我们的星辰大海

在制药研发行业内，一体化、国际化将是未来10年的发展趋势。目前，制药研发很多流程是割裂的，一体化进程亟需积极推进。而且制药研发与IT之间的鸿沟巨大，在AI搭建的时候，面临着制剂、临床开发、药物警戒等领域的资源管理，深度智耀致力于解决这类问题，赋能和加速全球药企全面智能化数字化。其中深度智耀自主研发的人工智能小分子药物设计和生成平台将从靶点到首批先导化合物（全化学空间）结构交付时间缩短到1个月以内，目前，正在服务全球数十家制药上市企业以及研究机构。

圆桌讨论：创新药以及改良型新药的全球开发以及申报策略

主持：

李星北京深度智耀科技有限公司创始人

嘉宾：

林佳亮北京德立福瑞医药科技有限公司总经理助理

胡运兴华纳创新科技有限公司创始人

王章伟北京大成律师事务所律师&高级合伙人

问：请王律师谈一谈专利布局在行业内如何运用？

王总：我们针对很多企业做了关于专利的争议解决、项目投资等意见分析。在此过程中，首先我们需要了解企业的技术方案、创新点、行业内专利布局，再根据技术特征和专利布局进行比对，看是否有落在企业原有的专利权利内，如落到权利范围内，则建议不进行投资，或者更换技术特征。企业在进行技术研发时，建议先检索领域内竞争者，寻找空白点，避开对手“跑马圈地”。此外，企业如果能好好利用专利文献，则能节省60%的研发时间和40%的研发资金。

问：请问胡博士，您原先学习应用化学，为何跨界到芯片领域？

胡总：实现跨界主要还是靠团队协作，我们做的是“啃骨头”的事，并且目前国内确实有这样的实验室自动化需求，我们认为这也是有意义和价值的事情，可以解放科研人员。我们的算法、机器学习也是基于过去十几年自动化的基础，并且我认为生物制药领域市场前景巨大，所以在这个领域布局。

问：请问林博士，您的两个新药研发项目经历了近10年的时间，驱使您如此执着的动力源自哪里？

林总：紫杉醇、多西他赛之前少有改变临床获益的进展，而且患者的药物过敏反应严重，白蛋白资源少，成本高，放大生产困难，患者可及性较低。我们运用了脂质体技术，可以为这些药物的应用减轻障碍，也为患者做一些事情。

总结

随着集采的推行，仿制药生存举步维艰，趁着国家利好政策和资本的推动，创新药随之变成当前众药企的主要发展道路，然而众所周知完全创新几乎是无法逾越的高山，在这情况下改良型新药后来居上，大势所趋之下春天来临，继而变为研发热点之一。

市场持续火爆的情况下，要想趁机加入并在赛道中突出重围需要企业做好立项，脚踏实地并在有一定技术基础下逐步推进产品的研发，这不是一蹴而就的事情，为了能够满足日益增长的临床需求以及稳固中国在全球竞争中的领先地位，药企们奋力向前。

风口浪尖处困难重重，所遇挫折无数，这需要我们携手共进，药融圈本次举办的改良型新药大会圆满落幕，望行业内的交流学习能够带领我国医药大部队走向胜利，向着更加伟大的目标继续前进。

部分精彩花絮

鸣谢

再次感谢以下合作伙伴以及现场嘉宾老师、参会人员的大力支持

会议合作伙伴