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博诺康源李博分享QbD宝典(质量源于设计)制药领域越发重视


发布时间:2017-12-07 药融圈
YR0059主讲嘉宾:博诺康源(北京)药业科技有限公司总经理李昊
 
 
 
博诺
&
QBD
 
 

今天药融圈邀请到的主讲嘉宾是北京博诺康源李昊博士,开展关于QBD质量源于设计的讲座。博诺康源(北京)药业科技有限公司是一间以药物研发为主要业务的高科技初创公司。公司办公及研发实验室位于北京经济开发区亦庄,是北京生物产业聚集区。业务模式:合规的研发(QBD 为研发理念)加上合规的转移验证。不但提供实际研发工艺,还包括各类合规文件的书写 (研发DOE 报告,转移报告 (PQP, PQR),验证报告等)为客户申报DMF ANDA 等。
 

什么是QBD?
 

首先说QBD,中文翻译为质量源于设计是和全生命周期的管理,product life cycle 直接相关的,包括了process development, technical transfer, validation, registration, manufacture, 和产品的retire,QBD 贯穿始终。其实 QBD 的核心就是两个东西或者两个工具。实验设计和风险评估。 DOE 有很多软件可以用,国内最多就是JMP, DOE 和minitab,一般我们用MINITAB做数据分析,对于风险评估工具,RA, 大家都用FMEA,这是两个基本的工具,用来做QBD的。剩下就是理念的问题了,我们这个行业最大的问题是理念,这两个工具很容易上手,很便宜,但理念却很难改。举一个例子,我的有机合成已经被做的成了厨师模式,很多硕士有了7、8年经验,但连个机理都写不出来,作为工艺研发 尤其是合规的工艺研发就是个缺陷。 很多研发人员喜欢用经验来做判断,其实是不完全的,因为在生产中,你确保经验可以放大,可以准确的专递到一线操作工人那里,这是DOE 和风险评估工具的应用就提供了保证。

 

具体地讲,药品的质量设计是以预先设定的目标产品质量概况(Quality Target Product Profile,QTPP)为研发的起点,在了解关键物质属性(Critical Material Attribute,CMA)的基础上,通过试验设计(Design of Experiments,DOE),理解产品的关键质量属性(Critical Quality Attribute,CQA),确立关键工艺参数(Critical Process Parameter,CPP),在原料特性、工艺条件、环境等多个影响因素下,建立能满足产品性能的且工艺稳健的设计空间(Design Space),并根据设计空间,建立质量风险管理,确立质量控制策略和药品质量体系(Product Quality System,PQS),整个过程强调对产品和生产的认识。QbD包括上市前的产品设计和工艺设计,以及上市后的工艺实施。

 

简单地说,QBD就是在确定研究对象和想要达到目标的基础上,通过大量的处方筛选和工艺研究,找到影响处方和工艺的关键变量以及这些变量的变化范围,由此建立药品的质量体系。从数学角度上讲,QBD是原料药(API)、辅料、工艺和包装的函数。即原料药、辅料、工艺和包装都是自变量,药品质量是因变量。
 

 

什么是DOE?
 

DOE(design of experiment)一种结构化、组织化地确定影响工艺属性的变量之间关系的方法。当试验设计用于生产工艺时,变量可以是原材料属性,也可以是过程参数。

 

DOE 一般分为四个阶段, 筛选,量化,优化,稳固,通过筛选找出对工艺的影响因素来, p 值小于0.005的,通过量化优化,建立数学模型,就是多次高阶方程,找出响应曲面,通过软件找到最佳的工艺操作范围, 然后实验室放大,考察模型是否合理。如果大家做的东西是药品,API 或者制剂产品,想出口,最好就现在开始,我的人都不会,我花了几十万给安排了5轮培训。一次2天,进行了10天,然后项目跟进,才把DOE成为公司研发的基本工具,员工很反对,为啥我评经验就知道加5体积的溶剂,你非得叫我做几轮试验呢?

 

博诺康源如何做到规范定位?

我们公司的定位为合规研发,国际化和前沿的研发服务。我要试验研发端和gmp生产的无缝链接,没有这个扎实的基础,后面和合规国际化药企合作就是笑话,每一步DOE,我都要求给出DOE 建模报考,每一个参数怎么来的都是有数据支持的。这样才可以面对严格的FDA 审计。

 

CPP,关键工艺参数,为什么是关键,不做DOE 是出不来的。一般,我们在做一个反应前要做个头脑风暴把可能的影响因素都放进去,比如,温度,容积体积 ,物料比,时间长,太多,就用部分因子设计,取每个因素的高低水平,做实验设计,用平行反应仪做反应然后分析结果,根据柏拉图, 找到影响因子和交互影响因子。这些会成为p CPP潜在的关键参数。然后开始分组做全因子设计,建模,考察模型曲面是否合理,找响应曲面,确定最佳操作区间,这叫工艺设计,而不是凭经验。

 

3批实验室小式,做稳固研究,看看结果是否和模型一致,就可以了。开始进入TT ,技术转移的阶段,准备各类工艺研发数据包,工艺的给DOE 报告, 小式放大报告, 技术风险评估,培训资料,工艺描述, 批记录,杂质合成报告,分析的给质量标准,中控方法,预验证报告,配合客户方些PQP,成立技术转移小组,process qualification protocol ,还有三废成分报告,准备技术转移。

 

开始工艺验证了,一般我们派项目经理入场,对接客户的production manager 和quality manager ,3批验证通过了,回来写DMF,按照CTD的格式。合成两个,分析两个,杂质太难了,就三个。

 

其实大家的实验都不少做,只是没放到一个框架下而已,我们有6成时间做实验,2成写文件和报告,2成去中式基地,3,4步的工艺,这是出口原料药的做法。

 

我的背景就是做CMC和技术转移,那么公司也是以这个为中心了,我觉得我们做化学的重要的是数据分析和机理,能自动化的自动化。

 


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