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前现代制药海门有限公司李海峰:国际化的化学原料药工厂


发布时间:2018-08-17 药融圈



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药融圈第132场专享会嘉宾:前现代制药海门有限公司负责人 李海峰



个人工作经历

 

1998年大学毕业,工作期间上了一个在职硕士。毕业后先后在中石化集团南京化学工业公司、上海迪赛诺化学制药公司、国药集团现代海门公司工作。第一段工作:在这期间了解到了大化工的生产特点:反应原理相对简单,工程设计要求高,大多连续化生产。某大型炼化一套合成氨装置可以连续运行8年,我们当时配套的催化剂,一共使用了8年没有更换。国有大企业的管理的特点:流程完善,注重平衡,活力不足,当时整个公司一年买断工龄就7500人!第二段工作:跟随着公司从租借厂房生产的医药中间体企业发展到一个国际化的原料药及制剂企业,公司一路成功转型也是非常不容易,灵活、执行力、学习力都有很好体现。现代海门是国药集团旗下面向国际市场的原料药公司,2013年8月份开始试产,占地近400亩,分两期建设,一期总投资大约7个亿,目前员工近400人。在这期间公司质量体系接受过两次FDA审计,一次WHO审计,一次巴西ANVISA审计,二次中国GMP审计及几十次的客户审计,安全体系通过危化品企业国家二级安全标准化,EHS体系通过雅培、GSK等国际知名公司的审计。这几段工作经历对我个人从事这个化学制药行业有着不一样的体会和认知!
 

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质量管理和EHS管理体系

 

我首先交流下质量和EHS管理体系,这两块放在一起,是因为管理工厂时,这两个体系是工厂做好运营管理的基础并且有很多的相同之处。

1、作为一个定位国际化的化学原料药工厂,这两点要能和国际标准来对标管理;

2、短期看这两个体系的建立及维护都是投入,与利润有冲突,但一定是可持续发展的保障,如何把握平衡不容易;

3、两体系做好不仅需要全员参与,而且均是一把手工程;一方要面只有一把手支持与推动才可能做好,另一方面一把手也是最容易对这体系造成破坏的,当发货与质量体系冲突时,很多时候一把手会轻易让步;

4、在杜邦安全管理理念有一条叫直线管理,国内叫企业主体责任落实,这个管理理念在这两个体系运行中是非常管用的但也很不容易。有一次国际知名的EHS审计老师聊天提到说有一个公司EHS部门只有一个人但让他审计了3天没有审出任何问题,甚至夸张说让他头都快冒汗了,其实就是主体责任落实做到了近乎极致!

5、风险管理是两体系很重要的一个要素,包括统计分析的工具很多都是相通的。
 

关于质量管理体系:建立一个良好的质量体系至少包含两点:产品质量设计(ICHQ8-10)和质量管理体系(ICHQ7)。我们通常注重后面一个,而对产品质量设计忽视了。国内大多数企业在在产品质量设计阶段,QTPP,CQA、CPP、设计空间,风险管理与控制策略这几个基本要素研究不系统,不全面,不深入,通常会导致产品国际注册发补次数过多,一次发补差不多就半年甚至更长,大大降低了产品国际注册的进度。另外一个不能保证持续稳定生产出合格的产品的工艺,GMP也是很难得到有效维护与执行的!

GMP质量体系建立除了要合规外,一定要结合企业发展阶段注意可操作性,否则文件看起来很漂亮,难以执行或执行成本太高!做好可操作性一定要听取执行者的声音,一个好的质量总监就非常关键了!

 

关于EHS体系:环保治理。思路:源头削减、分类收集、分质处理、过程监控、末端治理这个理念是非常实用的能大大降低环保处理的难度和运营成本。
 

源头削减:

1、绿色化学与工艺(酶催化,原子经济性更好的合成工艺、尽量采用单一溶剂、多采用结晶、精馏,等纯化工艺);

2、工程手段:密闭化生产技术,更合适的反应器及连续纯化设备。一般看看工厂的溶剂回收率就基本可以判断源头削减控制水平的高低

3、系统的做好产品物料平衡,副产尽量减量化、资源化,回收再利用。

 

分类收集、分质处理:

1、高氨氮、高盐、高磷、高毒性、难降解的污水,最好在排进污水生产化系统前能做好分类,即使想合并处理也需要系统评估,避免对污水生化系统造成冲击或降低了整体运行效率,甚至不能稳定达标排放;

2、针对难处理废水是采用蒸发、精馏、还是各类氧化、汽提、焚烧、等各类处理技术需要综合考虑,充分发挥各类技术的优势,进生化系统水质稳定,才能保证末端稳定达标运行,生化系统其实抗冲击能力不强。

 

安全管理:

1、责任落实。也就是地主理论,谁的地盘谁负责,谁的人员谁负责,安全管理涉及工作方方面面和工厂所有人,单靠安全部门几个人是肯定监管不过来的。有一个小技巧我们一直推行自我净化,未遂事故汇报制度,每个车间每天至少需汇报两条未遂事故,最主要是不断强化大家的属地管理安全意识;

 

2、工艺安全管理。医药化工行业大的火灾爆炸事故主要原因:一个检维修作业,另一个基本就是工艺安全事故。工艺安全分析的工具很多,我们常使用的HAZOP分析工具,在产品中试放大前必须做工艺安全分析,不做分析不能上生产。有意思的是我们一个产品的WHO审计回复中使用了这个工具也得到了认可!风险分析工具在安全和质量很多事相通的。
 



运营流程建立

 

一般原料药公司的主要运营环节:规划与定位-产品筛选立项-产品研发-技术转移-生产管理-产品销售,在这里我将侧重和大家交流,留技术转移、生产管理、预算管理。
 

技术转移:包含小试工艺的产业化,外来中试或商业化工艺技术的转移。大约在5年前我们产品放大基本做到了1+3,1批预验证,3批正式验证批。工艺研究报告从最早的2、3页纸到5、6百页纸,多晶型药物一个晶型研究报告有时就有两百多页的内容。


      这里有几个前提与保障:

1、化学工艺研究比较透,工程设计合理。

化学工艺透不透很重要一点看主副反应机理是否合理,杂质是否能与机理对应,各纯化单元操作物料平衡数据是否完整。化学、化工原理本身是没有放大效应,只是控制反应及单元操作的参数在放大过程会出现偏移,这个需要化学和工程、生产人员紧密配合分析识别。比如说一个反应需要反应40个小时,首先需要问这个反应机理如何,反应速度是动力学还是热力决定,其中有哪些决定因素,大家按照这个思路走肯定会有改进。我们就一有个案例反应从40多个小时多缩短到13个小时,只是改变了反应条件。

工程设计合理:1、设备需要可以较好的适应工艺特点(是放热反应还是非均相反应),比如反应器是釜式反应还是管式反应,采取的搅拌是什么形式;2、方便操作与控制,能有离心一般就不要用抽滤;3、满足质量和EHS的要求。

2、注册、质量、QC、生产、EHS在小试工艺确定时就开始参与评估,从质量研究、工业化研究、EHS研究这三个方面进行评估,原则性问题就必须在改进后继续向后走。我们矛盾的地方主要是懂质量要求的人可能不懂工艺,懂工艺的人又对基因毒杂质认识不深,所以产品工艺及质量设计一定需要团队去合作。

3、公斤级放大是很好评估放大效应的手段,在放大前就要能基本识别出反应或单元操作的放大效应风险。比如哪些因素会导致反应及单元操作控制参数会发生漂移,这些漂移是否会造成不良影响,在过程中就加强监测与分析,即使是当批失败也知道失败的原因。比如最简单的过滤,实验室都是抽滤漏斗,到了生产大多是采用离心机,从过滤后的母液及湿品重量就需要进行对比,是否真正符合杂质的要求。不要看这个简单,我们当年有一个产品就是因为工厂转移离心改成了抽滤,同时监测及纯化几个方面均有一定缺陷,在这边吃了很大的苦头。

 

其他目前也有些模拟软件ASPEN,DynoChem可辅助应用,尤其在精馏、工程设计上有很好应用。
 

生产管理:生产计划分解与落实,生产任务一旦确定,生产部门需在一定时间前将月度原料需求、人员安排、投料进度、检测计划编制好。这个估计各企业都会有,但分解到每天可能就不是每个企业能做到。比如人员安排,各车间最喜欢说的是人员不够,够不够也是可以量化的。我们曾经做过各产品的定编定岗,核算各单元操作的时间及有效系数,折算出有效工时,基本反映各车间工作的工作负荷,还是有较大的区别。这些工作也为精益生产提供了很好的基础,比如投料操作,通常是1-2个小时,那么我们可以再分解下,做哪些改进可以提升投料效率,降低操作成本。

主力军:大家知道很多时候产品交货期需要生产按照小时进行分解,一旦确定生产部门是交货的责任主体,是攻山头的主力军,那么我们生产保障部门在工作中就一定要全力支持生产部门,能自己部门解决的就不要给生产增加困难,包括信息的提供一定要准确及时,生产各类需求一旦确认,相应部门就应该及时响应和反馈。这样才可以保证生产及时交货,否则设备耽误一点,原料供应不及时,出现异常几天都能查出原因,很难及时保证产品交付。当然大家相互协同这点一定也少不了,比如检测计划准确,QC部门就能合理的安排好机器和人员。

精益生产:这是制造行业均适用的管理方法。精益生产可以促使工厂运营流程化和标准化,同时流程化和标准化也是做好精益生产的基础。很多东西只有量化了才知道改进的空间。比如物料及采购环节:怎么做好合理的检维修备品备件库存?这些必须使用部门和维修部门定期去分析和更新安全库存量,采购也需要根据供应商情况及季节情况不断去更新各类原料的采购周期,避免资金的占用。

预算管理:良好的预算能很好统一大家的工作目标及发现许多的改进与提升的机会!我们是2017年开始推行全面预算管理,以前基本是财务主导,到了2018年预算基本可以做好一只笔,一张纸,一袋洗衣粉用到哪里?

这里的预算有几个前提:1、预算标准:生产系统单耗我们一般以上年最好的3个月平均数作为标准,其他费用系统根据上年基准数一定比例降低,当然也有根据年度重点工作计划进行增加预算的,比如员工的培训费用。暂没有标准,可以同行进行对标,只要我们愿意,一切都可以量化。2、各辅助部门都是产品产出、成本中心,比如污水站处理1吨COD的费用多少钱?运维保障部门一吨的纯化水多少钱?通过这些核算,大家也更清楚了成本控制的重点在哪里?

全面预算是分解到岗位,当时做了一个典型案例比如一个洗衣房一年的清洁用品大约4500元,通过洗衣工艺优化及单耗统计分析及洗衣粉品牌及包装选择可降低费用约30%,绝对数不多,但比例不少。我们当时是希望这种精细化管理的理念能贯穿在大家的工作中。

 

另外一个到一定费用支出的项目管理也一定需要预算。这里很有意思的一个案例:我们当时为了准备FDA审计做了一定预算,含设备设施维护,咨询,额外产生加班费用等,其中一个典型的问题是原来审计有一个整改缺陷物料的称量采用移动式天平不合适。费用从8万降到了1.8万。后来形成一个理念:遇到问题-首先定义问题-分析原因-解决办法-最后提资源及困难。很多时候大家定义问题不清,容易扩大化、模糊化,最后导致是解决问题的成本大幅度上升,建议技术问题由专业的人做专业的判断。
 

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企业文化和团队建设

 

这块可谈的空间太多而且个人认识非常难统一,重点分享两点,岗位职责需要不断的完善和调整。

1、岗位职责:明确职责同时也较好体现了岗位的技术和管理要求及工作量。帮助部门负责人梳理内部的组织架构设计,同时为薪酬设计奠定了较好的基础。很多原料药企业的质量和EHS体系的内容没有写进岗位职责,举个最简单的例子,我们很多是企业主要负责人,是否将安全法规定的7条安全职责写进了岗位职责里呢?这可是法律规定的!去年花了较多精力去完善全公司岗位职责,体会颇多。几个有意思的地方:部门岗位职责编制不重视、不合理、不清晰的几个部门人员流失也是最严重的;岗位职责定完,也发现了部分原来用人和岗位定薪不合理的地方,编制的方法:直线领导主导—头脑风暴—树状图。

 

2、团队建设:技术专家可以外聘或请老师,这块还是值得。在人才培养,“选、用、育、留”几个环节,核心管理团队重在选好人,中层选、用结合,基层做好培育。我个人认为企业至少90%以上的人员都是需要去考虑如何留下的,其中20%又是关键。一个好的企业在军队、家庭、学校这几个角色定位方面都会有一个较好的平衡!军队讲的是执行力和战斗力,家庭是传递爱的地方,学校是不断提升的平台!一个企业做正确的事永远比正确的做事更重要。




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