平原四环药业李总分享|从实验室到中试放大经验总结

发布时间：2017-08-11 药融圈

前言

中试就是小型生产模拟试验，是小试到工业化生产必不可少的环节。中试试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。一般来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。

平原四环药业有限公司于2004年成立，是一家从事医药原料研发、生产与销售一体的科技型公司。

公司研发中心位于济南高新区留学人员创业园，拥有完备的检测设备，配有高效液相60台、气相色谱仪两台、液质连用、蒸发光散射检测器、紫外可见光光度计、冷冻干燥机等先进仪器。公司拥有多位有国际研究背景和水准的资深专家，具备从实验室研究、中试放大至工业化生产的综合实力。公司现有博士6名、硕士研究生98人，科技人员占80%以上。公司原料药生产基地位于山东平原经济开发区，占地40余亩。GMP 制药厂生产位于山东德州开发区，占地面积160多亩,建有高标准现代化厂房、行政及实验、检测楼，员工宿舍、食堂、生活区等。

公司主营产品有苯甲酸阿格列汀及中间体、曲格列汀琥珀酸盐、泰诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、LCZ696、新利司他、迈瑞替尼甲磺酸盐(AZD-9291)、双马来酸阿法替尼、盐酸头孢甲肟及其中间体、苄星头孢匹林、头孢西酮酸及其中间体、头孢特仑新戊酯及其母核、头孢特仑酸、头孢地嗪酸及其母核、头孢卡品新戊酯、头孢卡品酸、α-磺基苯乙酸、甘油磷酰胆碱、萘夫西林及中间体、磷酸肌酸钠、头孢匹林酸等。

我是李刚，很多年前名字响遍大江南北！现在领导山东四环药业给社会做贡献。

多年来我一直做的是化药原料药的合成、还全部是仿制药。就给大家说说我们从实验到中试的一点心得。

大大小小接触了很多的产品，先前头孢类、青霉素类、现在做肿瘤和糖尿病类等新药仿制。

从开始的做出合格产品就是药到现在做众多的杂质研究还不叫药;从开始的实验室提供样品到后来多个产品的生产放大,从先前报批产品的简单中试到现在的全面质量生产，我最看重的是从实验室到中试放大的过程。

工艺条件的研究从实验开始就要考虑，凡在生产过程的条件实验室都要提前摸索（包括反应机理、物料平衡、副反应、温度、反应时间、搅拌方式、溶剂回收、精制方法等）太多了，我先说我认为重要的，希望对生产的企业有点帮助，也是给不是合成出身的朋友扫扫盲。

小试阶段的研究重点主要考虑工艺能否安全、环保的生产，如果这两项做不好，再好的收率和成本也难生产，其次才是生产简单，提高收率，降低成本，符合安全和环保。

先把国家限定的18种反应搞清楚，再研究所用溶剂的类别，类别确定再考虑废液废固产生多少？把产生很大安全隐患的溶剂和反应尽量排除。

工艺确定前一定要考虑自己企业的实际情况，否则研究好了也是浪费资源，多大锅下多大米。我们有好几个产品都是考虑这方面少白白浪费了。

申报前工艺中试，确定工艺路线后，就要考虑工艺的细节了：

1、先确定主、副反应，物料平衡，检测条件。好的检测条件是药物研发的眼睛。

2、打通工艺路线后就要优化工艺、溶剂、收率。要求工艺简单、设备和流程简单，剂做到价格低廉、常用、易回收。提高收率要考虑反应转化率、降解速率、系统适用性试验和物料平衡。

3、阶段性试验完成后一定要讨论总结，连续至少5批以上，全检合格，从质量、合成、生产和溶剂回收讨论后确定中试前连续5批试验的要求。一定把三废从试验就解决好处理方案。

从小实验到中试是企业成长的基础，任何生产企业都很重视。我认为最重要的是一定要成立多功能的中试车间，有明确的中试生产责任人，本产品技术负责人。中试出现问题的讨论团队，其次才是工艺和设备的匹配。

中试主要考虑的是设备和工艺的匹配及工艺的适用性。目前大部分公司的人员喜欢考虑的是工艺来适合设备，其实最重要的还是考虑设备来适合工艺。我也是跟人家学的，如固液、两相反应和均相反应对设备搅拌不同的要求。降温、升温要求对夹套的要求，滴加速度、反应温度对产品的副反应、结晶、质量的要求，各个设备的参数一定要全面考察，遗漏一点可能就全面失败。原料：采购起始原料、生产各步骤中间体和小试的不同，原料和中间体一定要小试同步跟踪，小试跟踪合格后再向下进行。