晶型研究大牛任国宾教授：药物晶体工程中的挑战性问题

发布时间：2018-06-05 药融圈

药融圈第114场专享会嘉宾：晶型研究顶尖大牛华东理工任国宾教授

任国宾，华东理工大学特聘教授、国家食品药品监督管理总局药品注册审评专家咨询委员会委员、中国晶体学会理事、中国晶体学会药物晶体学专业委员会常务委员。分别于1997年、2002年、2005年取得学士、硕士、博士学位；曾供职于苏州诺华制药科技有限公司、诺华（中国）生物医学有限公司及上海医药工业研究院；2013年7月加入华东理工大学。近年来一直从事药物晶体工程技术研究，在基于机器学习和数据挖掘的新型药物晶体预测技术指导下，将外源物理场引入药物固体形态的发现过程中，分别与浙江海正药业股份有限公司等医药企业合作，成功完成逾50个药物品种的系统固态化学研究，突破原研专利壁垒并形成自有知识产权；基于相变前超分子组装调控以及晶核微环境控制的理念，与浙江华海药业股份有限公司等制药企业合作，成功实现近20个药物品种结晶技术产业化开发和技术转移，近3年产值逾15亿元。近3年承担国家自然科学基金面上项目2项；发表论文45篇，授权专利13项，申请专利41项；分别获得上海市科技进步二等奖、中国产学研合作创新奖、第十三届中国专利优秀奖、天津市技术发明奖（一等）、教育部科学技术进步奖（一等奖）各一项。

药物晶体工程

今天的专享会，我就药物晶体工程中的几个挑战性问题和大家交流沟通。我的研究背景是药物晶体工程，今晚交流的主题是药物晶体工程研究案例及分析。药物晶体工程是新型交叉学科，分为两部分研究内容：一部分是药物固态化学研究；一部分是药物结晶过程研究。

药物结晶过程研究的设计和依据都来自药物固态化学研究的内容和结果。我们在药物固态化学研究的是晶体的堆积方式，哪种有利于理化性质的改善和药效的提高。

怎么利用从小试-公斤级-中试-产业化这个过程的逐级放大，来生产制备出合格药物研究的产品。这是结晶研究过程的内容，当然也是许多原料药生产企业的精制，大部分都涉及到结晶过程研究。目前有些科研机构和单位往往是分裂的，要么就是固态化学研究做晶体的筛选评价，要么就是工业结晶，要把两块结合起来才是真正的药物晶体工程研究。

现在关于药物晶体的团队也不是非常多，我们团队一直在做这方面工作的研发，目前一直在思考药物晶体工程研究领域存在哪些问题。有哪些问题是需要集中精力去结晶，需要投入精力研究。

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这位企业朋友提到工业化和实验室的差别很大。这是我们常规过程的放大效应，但是这块还处于结晶过程的内容。我们就是要研究小试-公斤级-中试-放大生产之间的桥梁，怎么实现实验室工艺到大生产工艺的转化。

挑战和问题

针对以上药物晶体工程，目前存在的一些挑战和问题，对这几个问题进行排列，然后来逐一的解决或者跟大家一起来讨论找到解决问题的办法。比如第一个预测，那就是我们要用大量的工作量去筛选筛查。这是一个预测技术，能不能更好的提高准确度，减少工作量，提高效率，是研究药物晶体工程科学家都感兴趣的问题。

第二个问题就是要预测这个挑战，或者把这个问题拎出来考虑再做。那么发现就成为当务之急，实验手段必须要跟得上。大家都听过我们有手动的筛查，也有高通量筛选，以前确实用高通量筛选比较多，现在不太信任也是有原因的。第一个：结晶，有人讲结晶是门艺术。尽管我是做这个的，但是我不太同意。不过说结晶一门艺术也有一定的道理，结晶要靠手感，做结晶是需要经验的。结晶是科学，要靠理论支持和理论指导。这也是我为什么不太信任高通量的原因。高通量所能采用的捷径的方法和手段非常有限。它能迅速大量的去筛选过程，并且能采用的结晶手段也是有限的，比如说采用的手段是挥发法或者蒸发法。第二个：高通量筛选的设备很贵。我现在有几种，有的几十万美金，有的要十万美金。主张的是两个的结合，高通量和结晶技术和实验技巧的结合。

其实我们预测的是热力学稳定的晶体，是需要热力学和动力学共同作用的结果。现在动力学这一块儿，正在考虑做一个预测的条件加进去，比如溶剂体系、相互作用等。当然还有温度场、PH值的问题，这些都是需要共同去做的工作。

制备，不仅仅是实验中最重要的，也是大生产的制备。你发现了一个晶体非常漂亮，在预测和发现阶段。但是不能大生产也是妄然，所以一定要在制备当中。你想要制备什么样的晶体出来，这也是一个非常具有挑战性的，特别是某些具有特定固体形态的晶体。制备过程不光光是特定晶型，也包括特定颗粒度，比如特定的外观的等。

关于大生产这一块，因为药物晶体工程有两个母体学科，一个是工业结晶，一个晶体学。常规的工业结晶主要是颗粒度研究目标，所以我们提出来：要以微环境控制和相变前控制来进行调控，才能制备特定的固体进行。

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研究及案例分析

为大家介绍一个案例，这是固体形态的控制来改善它的稳定性。这不光是晶型的问题，其实外观是晶型的问题。这是一个片状的品种，颗粒度很小。我们通过改变它的晶形，外观把它做成纺锤形。颗粒度增加，这个压片也就不能转基因了很稳定。这是一种思路，我们通过外观形貌的改变，可以做很多工作。

上面几图讲的是球形结晶，这是反结晶的一种手段，不是常规的结晶手段。用常规来讲，有一些我们不希望团聚的晶体，因为恰恰是球形结晶，可以通过团聚来制备出特定固体形态，当然最重要的问题就是注意它的溶残溶剂残留。药融圈www.pharnex.com

再讲一个成盐的案例，属于创新药物。原先做的钾盐是油状的，没有经过详细盐筛选，可能仿制的就是钾盐。我们经过盐型的筛选以后用的是钠盐，之后结晶性非常好，毒性也降低了，也就是固态化学里面盐的问题。

以上就是给到大家展示的案例，通过预测发现，然后通过制备得到晶体。

我们团队主要还是和企业合作，大部分好多企业、上市公司都有合作，欢迎业界的朋友跟我们联系，也欢迎大家来到华东理工大学进行指导，如果有感兴趣的朋友可以通过药融圈秘书处联系到我。

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