这是我的导师Barry很欣赏的一个人，我就不多做介绍了。不过图片里这段话对化学家很有启发，化学尤其是合成化学，处于我们使用数学，物理原则改造自然的一级学科中的核心地位。但是进入新世纪以来，合成化学的发展陷入困境，从学术界到工业界都是一样。Sharpless教授反思这一切，在他诺奖颁奖报告后半段高调提出这一概念。他认为，合成陷入困境是没有坚持合成的基本规律。合成从任何角度来说，分子的功能才是合成的真正目的，也是唯一目的！化学家通过研究反应性，从最简单易得的分子砌块实现链接，从而实现功能，改造自然。

其实大家说的也对，点击化学翻译的非常不准确。Click 是来自于美国常说的一句话：“click it or ticket it！”Click描述的是扣紧安全带这个动作，强调的是这一形式的简单。大家也许会问，合成化学哪里有什么问题？但是问题就出在这里，我们什么结构都能合成，但是我们始终没有解决如何合成功能的问题。一旦涉及到功能这一关键，合成化学家就无能为力了。
 

大家也许会争议，我们不是有越来越多的合成方法，各种各样更加复杂的反应，能够合成更加复杂的分子吗？其实这只是个简单的数学问题。在分子量小于500，组成合理，符合基本药化经验规律的可能合成空间有多么大呢？10-63 这么多这个数量，大家可能还没有慨念，就是每个可能性只合成一个分子！这所有的可能性比银河系的总质量还要大10-20次方以上，这一点非常非常非常重要！直接用数学的模式告诉了化学家：第一，你永远也接近不了合成的全部空间，连千亿分之一都不行；第二，我们现在的化合物总数不到一亿，相当于原始人，对于可能空间来说，我们没有任何一点进步！就是说我们目前的效率只在原始人一样的层次；第三，关键问题，既然我们永远都没有机会挑战全部或者所有可能，那么复杂的方法还有没有意义、合成的目的是什么、合成的手段要怎么样才能帮助实现目的。
 

功能和结构相关，在无知的情况下，两点间直线最短，只有最简单的办法最有效。Sharpless教授高屋建瓴提出这一非常有哲理的论断。要想高效实现功能，只有做最简单的事情。大自然实现最高程度的复杂，也就是生命，只用了最简单的链接反应非常有限的合成砌块。任何复杂系统都希望工作，只能建立在已经工作的最简单的机制上。计算机是个显然的例子，还有一个最简单的比方，就是乐高。乐高有那么多的砌块，为什么却连小孩都能掌握？这就是模块化的魔力，不论乐高砌块多么复杂，链接方式只有一两种！没有一个这样级别的科学发现，可能会是能用我们的智慧设计的。科学和技术工作不同的主要区别就在于不可能被设计性。凡是能被已知知识推导的皆不是科学，科学只能建立在发现基础上。
 

点击化学的发现  
 

下面简单介绍一下大家关心的点击化学的发现。举例说明：大家总是说有外星人，可是光说是没用的，科学需要事实，只有发现外星人的那一下才是大家最关注的点。这个反应的发现是非常非常有趣的故事，我想强调的一点，这种级别的反应，是不可能被任何人说成设计的。即使Sharpless教授也不可能，实际上科学的发现都属于serendipity，也就是如何找到你没想去发现的东西。所谓诺奖的评论也都是 discover 不可能是 design，这个反应是Barry他们在做另外一件事的时候碰到的，当时他们想要做一个叫做in situ click chemistry的东西，也就是说希望蛋白质自己合成自己的抑制剂。这个当时发现了最强的一种抑制剂分子，到了fM的抑制活性，就是使用这个策略。
 

接下来我要谈到这个发现最关键的一点，自带定义的不可复制，也是不可被超越的本质。上方展示的视频是5mMole 苯乙炔和 5mMole 苄基叠氮在无溶剂状态下，加入铜催化的效果。这一点很关键，这个链接反应的能量是已知所有链接形式中最高的。视频比其他的链接反应高出很多，相当于原位生成一个苯环的能量。这是第一个显著特征，反应看上去就是一个金属有机的简单反应。但是这个反应同时具备的几点，其中任何一点单独挑出来我们都没有任何的反应可以类比，更不要说找到比这个更好的反应。第一：能量，这是一个可以爆炸的链接反应，决定了该反应近乎变态的效率。第二：官能团的普适性和正交性，叠氮和炔同时都有药物上市，意味着这两个官能团可以反应。第三：这个反应在很宽的pH下都可以工作，2-12这一点有超越了99%的反应。第四点：这个反应的催化机制是自洽的，也就是给点铜总能反应。机理目前普遍认为一价铜是必须的，但实际上铜单质，很多种形式的铜都行。第五点：这个反应是非均相催化的，也就保证了很多在化学生物学上的极为挑战性的情况下也能工作。例如在某个官能团低到nM以下时，有机化学中有且只有这样一个反应。我所听说的所有反应中，只有这一个反应一定能连上，叠氮在第一个艾滋病药物 AZT中就有。当时我记得刚进Barry课题组的时候，我问他这个反应太好了，为什么我们不找第二个这样的反应呢？他的回答很简单“不用找了”。第一：不可能；第二：没必要。接下来点击化学的应用主要就是建立在这个反应性基础上的，已经有大量的应用出现。
 

用这个方式研发的药物也有几个很快要上市了，这是其中一个抗生素类的。这个反应的思路直接推动了化学生物学的巨大发展，同时在化学材料领域取得了各种实践和突破，包括这方面的试剂公司，DNA检测，生物试剂，已经有巨量的应用了。二战以后没有一个化学反应能够同时影响所有实用化学的相关学科的，点击化学做到了。这个可以参考M.G.Fin 和吴鹏教授文章，实用合适的配体加速。这个反应不针对大规模合成，重视的是链接本身，而不是传统意义上的合成。重要意义：这是当代合成化学史和二战以后合成化学的路子决定的。只要你认同了第一点，第二点必然得到，因为正交本身的操作模式和意义决定了只有最好的那个被大家所使用。这个反应道理这么复杂，形式又是最简单，这一点让人拍案叫绝。回归到最开始的合成之问，这样的反应不就是一个旧反应吗？难道还能影响合成本身？答案是肯定的，已经开始影响全部的规则了。可以看看Angew主编退休CEN的采访，他对点击化学有类似评价。因为化学反应的复杂、多样。实际上只有多年training的合成化学家才能一窥门道，化学反应本身没有能够实现模块化，是合成艺术陷入手工业者困局的关键问题。我们在生产生活各个方面改造自然都是模块化生产作业的，传男不传女，本门秘方这样的做法是不适合事物发展规律的。Click反应撬开了使用化学反应进行模块化合成的大门，模块化的威力是非常可怕的，不针对任何一件单独的合成，而是合成本身的模式。所以大家看到了三氮唑的药、材料、试剂等。道理很简单，因为这个方式更简单有效，所以研发出来的各种东西都从这里经过。这个反应的伟大超越了之前的全部，Barry评价过他的环氧化和这个反应的比较就像小孩和巨人。药化最大最实用的突破这些年莫过于氘带，因为药物界始终只能做mee too。所有的大公司都在做这样同样一件事，就是改人家专利，这样直接负反馈到学术界。Suzuki反应很有用，但和点击化学比相差太大。目前是大分子连大分子，大分子连小分子，大分子连细胞，大分子连病毒，DNA连DNA，RNA 等等都被这个反应实现了，在这样的链接层次不剩其他反应了，这就是为什么我坚持给大家看这个爆炸的原因。