药融圈社群
您现在的位置：专享会|上海阳帆医药樊博：详解候选药物的成药性评价
药融圈第100场专享会嘉宾：上海阳帆医药总经理 樊后兴
上海阳帆医药科技有限公司是长澳药业科技集团的上海研发中心，是由长澳集团全资控股的高科技企业。公司总投资5000余万元，拥有2400平方米国际水平的实验办公大楼，完备和先进科研设备和情报信息系统。
主要业务：上海阳帆以新药研发，并拥有自主知识产权的创新药物为目标任务。研发工作包括新药设计、合成和筛选，开展创新药物化学合成、质量控制、药物制剂和药物临床前研究，以及药物合成工艺及产业化研究，涉及创新药物研究与开发的全过程。我们的主要研究领域为：抗感菌、抗糖尿病、抗肥胖、抗肿瘤疾病药物的新药研发，以及药物化学合成工艺的深入研究。
研究队伍：上海阳帆是典型的高科技企业，公司拥有一支由国内一流科学家领衔的、年轻的、朝气蓬勃的科研和管理队伍，现有员工60多人，其中研究人员50多人，研究人员中一半以上具有博士、硕士学位，并和国内知名院校联合培养博士和硕士研究生。
成果丰硕：1、创新药研究：已经发现并正在开展临床前研究的候选化合物3个。发现具有全面临床前研究价值的候选化合物3个。申请化合物专利17项，授权6项。2、药物CMC研究：在创新药研究的同时，公司还针对一些严重威胁公众健康疾病，研发相关的仿制药物，目前已经完成恩替卡韦、替加环素、伊拉地平、西多福韦、克罗拉滨、奈拉宾、盐酸莫西沙星、利奈唑胺、甲磺酸萘莫司他、甲磺酸卡莫司他、甲磺酸决奈达隆、安倍生坦、奥美沙坦酯、奥拉西坦、氯维地平、泊沙康唑、雷美替胺等上市药物的CMC工作。申请专利9项，授权1项。
公司立志于新药研发，决心为中国药物研发水平赶超世界先进水平而不懈努力，必将取得良好的经济效益和社会效益。 药融圈www.pharnex.com
前言：介绍母公司
本人2008年中科院上海药物所毕业，跟着杨玉社研究员导师，学习药物化学专业。杨老师是真正做新药的学者，非常荣幸一直得到杨老师的指导。现任上海阳帆医药科技有限公司总经理。我今天的讨论主题是“候选药物的成药性评价”，这个主题其实挺广泛的，所以本次分享主要讲一讲我的一些经验和理解。另外，作为抛砖引玉，希望后期各位专家能就新药研究的相关主题进行分享讨论。前面已经介绍过我们公司的情况。下面和大家介绍一下我们的母公司，长澳药业集团及大股东盐野义。成立于2003年(公司创立历史可追溯到1997年)，在急速成长的中国市场中实现了快速的发展。现在，加入到了日本盐野义制药和住友商事的旗下，并由其100%控股。总公司开展全球化的过程中，在中国这个大市场的活动中担当着重要的作用。长澳集团是一家在中国少有的集研发、制造、销售为一体的综合性医药企业。以实现新药上市型企业为成长目标，开展活动。秉承“始终为维护人类的健康提供所须的最好药品”的企业理念，以提升全世界患者及家族的QOL（Quality of Life：生活品质）为目标，开展以医疗用医药品为主，包含非处方医药品及诊断用医药品的研究开发、制造和销售服务。盐野义集团把“代谢性疾病”、“疼痛”、“感染症”作为重点领域，以实现世界顶级研究生产效率以及向全球市场迅速提供医药品为目标，推动研发活动。在研发领域，强化以作为研究机能中枢的医药研究中心的内部各研究组织间的协作，充实开发后补品，并以提高临床试验成功率为目标而全力以赴。
下面请大家看一下下方的4个分子图。这是前段时间在日本已经获批治疗流感的药品。然后进入我们今天要讨论的主题。
候选药物的成药性评价
这张图或者类似的图大家经常看到，总之新药研究需要多新药研发是高投入、高风险、潜在高收益、周期长和多学科融合的技术创新活动。国内的新药研究一般是以别人报道的化合物，处于临床或者上市药物为先导化合物。我今天的重点就是讲一讲在结构优化的时候，需要进行哪些成药性评价来确定候选药物。在这个过程中，可能不同的公司都有一些自己的做法和技巧。候选药物确定后，正式临床前研究往往是一个开发的过程，一些评价项目都比较固定，也有相关的指导原则参考。
先导化合物的来源
【1.2先导化合物发现途径】主要概括一些先导化合物的来源，以及对各类来源的先导化合物进行了点评。关于如何进行先导化合物，不同人会有不同的认识和方法。实际工作中，我认为往往是问题导向的，即现在的化合物存在什么缺陷，后面针对存在的缺陷进行相应的结构改造。【1.3先导化合物发现的优化（问题导向）】主要列出了通常遇见的一些问题，以及针对这些问题所进行的结构改造策略。推荐感兴趣的可以看看药物所柳红老师的几篇中文综述，当日JMC也有一些综述文章。
药融圈www.pharnex.com
新药创制是在多维空间中的分子操作
上面的表述是郭宗儒教授提出来的，针对新药研究中“结构改造”活动的一种认识，实际新药的发现过程就是针对先导化合物进行多维空间（药效，毒性，代谢，理化性质等）空间操作。上图想说明药物分子的微观结构决定了药物分子的宏观性质及属性，先导化合物确定后，其实后面的所有性质都已经决定了，后面所有的工作只是把该分子本事具有的性质显现出来。因此高质量的候选药物决定了项目的前景和成败。
上图说明药物分子的微观结构决定了药物分子的宏观性质及属性，先导化合物确定后，其实后面的所有性质都已经决定了，后面所有的工作只是把该分子本事具有的性质显现出来。因此高质量的候选药物决定了项目的前景和成败。
上图以前郭宗儒教授讲座的时候有类似的表述，我把毒性空间也加进去了，候选药物的发现就是找到药效强、选择性好、药代优和毒性低的交集。实际上新药研究是一种商业活动，还和市场的预期(投入收益比)、专利（可专利性）、公司的战略等要素相关。 药融圈www.pharnex.com
候选药物应该具备的基本属性
上图概括了做成理想药物需要达到哪些目标，主要包括药效、药代动力学和毒性三大方面。有必要在临床前阶段展开各种验证试验来验证，前面说过，候选药物确定了，后面所有工作就是展示该分子本来具有的性质，也就决定了这个药物开发的命运。
药物从服用到起效之间人体中的活动，有助于我们对药物和人体作用过程的理解。下面主要讲一讲，通常在进行候选药物成药性的研究的时候需要考虑哪些项目，主要包括药效、药代、毒、CMC、商业和知识产权等几大块。这也是本次分享的主要内容，当然不同研究人员的认识和经验不同，对各项目的侧重点有不同，另外不同公司或者不同的新药项目，考虑的侧重点可能也不同。但我认为，成药性研究阶段需要尽可能把工作做扎实，后面项目的成功率自然就高了，但往往项目做出决策的时候受很多因素的左右，有时候一些本应该放弃的项目也被硬着头皮往下推进了。
上面第三个大的方面是毒理方面，通常需要考虑致畸致突变试验、心脏相关毒性、整体动物的毒性以及一些特殊毒性。这个阶段一种极端时太不重视，不去进行相关的毒性评价，直到正式临床前（甚至临床试验中）才暴露出毒性问题，另一个极端是过于严谨，耗时费钱费力去考察毒性。成药性阶段，原则应该是经济快速去评价相关毒性评价项目。
这里想强调一下，很多人实际工作中对理化性质的重视不够，总是一味去寻找搞活性化合物，甚至在正式进行临床前研究的时候，才发现化合物本身就不稳定（当然稳定性欠佳可以通过制剂技术进行部分改善，但是早期结构优化的时候，还是希望找到稳定性没有问题的分子）。另外两个方面（市场和专利方面）其实是商业方面的考虑，在学术界的人对这两个方面比公司的认识或者说重视程度差别比较大，药品是特殊的商品，至少需要考虑5-10年后的市场情况，包括竞争对手的情况，从而预估自己的市场份额和投入/产出回报。专利方面，首先是候选药物不侵犯其它专利，具有专利性，其次需要考虑产品的生命周期管理(LCM)，实现产品的效益最大化。
候选药物的成药性研究的管理
候选药物成药性研究的管理，也就是上面讲到的需要考虑的各个项目，在实际的研究过程中怎么进行实务操作，上面主要讲了一些基本的原则，也是一些经验的总结。
DPPIV抑制剂是一类抗糖尿病药物，是公司早期进行过的一个项目。一条线是时间，就是所进行的项目是分阶段的，第二条线就是考察每个项目时，需要多长时间、多少样品量、费用、结果的可靠性、该项目的判断标准等。
DPPIV抑制剂是一类抗糖尿病药物，是公司早期进行过的一个项目。一条线是时间，就是所进行的项目是分阶段的，第二条线就是考察每个项目时，需要多长时间、多少样品量、费用、结果的可靠性、该项目的判断标准等。
欢迎关注药融圈官网
看这里：www.pharnex.com
