原料药从小试到放大过程中必看的典型案例

发布时间：2018-01-03 药融圈

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各位药粉：

大家好！

每周晚8:30 药融圈的创新群、药化创业者群、销售采购群和工艺放大群都会邀请不同创新创业者或者技术大牛举行线上专享会，通过不同领域不同方向不同职能的人才分享给人以深刻的思想启迪，从而达到改变企业负责人经营思维的目的。思路决定出路，一个企业的发展战略布局，企业负责人的思维起到了关键性作用！

药融圈第80场专享会嘉宾：工艺14年王虎

今晚分享人是来自海门的王虎。分享主题: 原料药从小试到放大过程中的典型案例。

王工毕业于盐城师范大学应用化学专业。按照以前的情况，很多人是选择考研，当时化学和生物是两个考研大系。当时国内也是以药明为代表的公司带动下将化学毕业生引向了新的就业途径。王工03年毕业后却选择了就业，回到了老家海门，进入了海门一家原料药企业。那时这家企业也是刚刚起步，都不知道该如何去做，没有系统的工艺指导，都靠大家最朴素的经验传授。安全环保也没有很多考虑，是整个行业的普遍现状。在这家公司三年时间里学习了工艺，最有心得的是掌握了溶剂回收，丙酮和二氯甲烷，现在看来溶剂回收还是收获的经历。

07年一个偶然的机会，在朋友婚礼聚会上遇到了上海某公司，为了拓展自己的经验，到了上海。在上海某公司踏踏实实做了五年，定制项目对人的锻炼是蛮大的，可以快速接触很多类型的反应。每个人，尤其是经历不多的，可以多做不同类型的项目，先把常见的反应类型接触下，再深入锻炼下工艺，也是不错的选择。王工在上海的五年就是这样走过，青春岁月不能蹉跎，定制+工艺的模式有了全方面的锻炼，感谢每段成长经历。

在事业和爱情发生冲突时，爱情第一；结婚后，家庭第一；有了孩子后，孩子第一，到了孩子上学的年龄，加上家里爱人的期待，又重新选择了回到海门。这次王工在这里可以把以前的经验都可以得以充分发挥，依然是家庭事业都可以兼顾。

本期内容

一、实验室的小试成品一定要先进行全检

以前公司实验室得到产品都主要关注纯度，纯度没问题就到车间进行放大生产了，但在放大生产时是会遇到溶残，残渣，水分等项目的不合格的。

下面以溶残不合格为例说明

例如：反应一个溴酸盐的纯化

乙腈溶解性不是很好，需要加入了氯仿才能溶解并最后析晶。小试试纯度没有问题，就直接上车间了，产品出来后溶残不合格，计算后确认得到了溶剂化合物，是与氯仿形成了溶剂化合物。

关于溶剂化合物的确认：简单做法就是物料干燥到不能再干燥，测个溶残，最后计算一下；也可以用LOD，TGA，DSC，粉末衍射，核磁，红外等都可以等手段来检测

二、重结晶时要注意温度的准确性

这里所说的温度的准确性是指反应釜内反应液的温度，同时还要确保反应釜壁与反应液的温度不能相差太大。

在公司遇一个项目，实验室将重结晶的反应液降温后加入晶种后，可以得到需要晶型（这个产品是要得到某个固定晶型，且晶性和晶形都需要控制），但是放大到车间生产时，200L釜没有问题，放大到5000L时，怎么都得不到合格的晶型，温度计也重新校过也不行。最后确认是搅拌速度和搅拌桨的剪切力这些原因导致的。

主要是因为我们的析晶对温度的要求非常苛刻，不能差一度。最后认为原因是，5000L釜降温不均匀，也就是反应釜靠釜壁和底部的反应液的温度低于测到的温度，即上下釜之间温差较大，使得上下液面的析晶温度不一样，这样得到的晶形就不一样。当时我们的解决办法是：采用了缓慢降温，特别是最后2度，降了30min，这样温度一到就加晶种就没有问题了。

当然如果我们按普通的降温方式降温，温度也就差两度左右，对于一般的反应这个温差可能没有问题，但是对于析晶，可能就有问题了。主要是现在API对晶型都有要求了，现在的API，工艺都不是问题，许多问题都出在晶型上。

关于结晶，结晶的搅拌和温度要一起考虑，磁力搅拌有碾碎促进二次成核，机械搅拌更接近于生产。

三、所有的中间体都需要做稳定性。

我们做小试的时候，中间体都会很快投入下一步的，但是在车间生产时往往会放置一段时间（特别是最近经常检查），往往中间体放置后会出问题。

比如我们公司曾做过碘代的中间体，车间做完后，放在车间的仓库，半夜车间打电话过来，出问题了，到公司一看，整个仓库都是黑的，装产品的四氟桶都没了，所以现在我们都需要做稳定性试验。一般先做DSC，再做高温稳定性。

现在api的中间体是有有效期的，需要提供保存温度时间的依据，一般这主要争对的是关键中间体，所以在不知道中间体稳定性的情况下，最好能有中间体的温定性数据。

四、车间生产时空气中的氧对反应影响很大的反应一定要置换彻底。

一般我们会做一个的稳定性数据。

有人遇到过一个项目中间体，放置后可能晶型变了，在原来的醇溶剂里就不溶解了。

例如：