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技术分享会|原料药杂质研究必看的精华细则


发布时间:2017-12-26 药融圈

 

药融圈第73场专享会嘉宾:技术十三年张波

 
 

关于张工

 

本期分享嘉宾是来自武汉的张波,为大家分享原料药中的杂质控制,从来源到指标的设定以及控制方法实例。

 

张工是沈阳化工大学本科和研究生毕业,无机材料方向。毕业后直接回到武汉。找的第一份工作是有机合成的,原料药研发。随后开始放大,申报,杂质研究。张工从武汉到南京,再到江西,上海,又回到武汉。从起点又回到了起点,不变的是地点,变化的是经历,每一次变换都是为了让原料药的体系更完整。

 

经历了从开发,到中试,再到生产,申报,杂质控制等从前端再回到真正的原料药创新的前端,经历很丰富,知识体系也完整。这种对人生规划和发展方向的阅历是和多数工艺人有很大不同的。因为专注和执着,所以一直很努力,兴趣是最好的老师,加上对目标的明确,成就了现在的他。

 

 
 

本期内容

 


 

一、工艺开发,分几个阶段

 

第一, 文献调研,专利评估报告;

 

第二, 机理分析,对每步反应机理进行分析,完成每步的反应设计和后处理设计,并根据以往的知识对反应的杂质谱有一个概况。

 

第三, 反应开发,包括每步反应profile、杂质谱、收率与质量、改进点与问题等等。

 

第四, 反应优化:前后优化的对比、确定“工艺点”、拟定中间体spec。

 

二、工艺关键性分析:

 

第一,目的:要得到工艺操作的一个范围,并且对这些范围对API的spec的影响做一个关键性分析。

 

第二, 对于大的杂质,是需要制备出来的。并且对杂质的衍生,去除, 以及在后续过程中的每个操作过程中的变化都有一个清晰的路线, 并且计算每个杂质在分离纯化过程中的清除系数,这些事为了制定每步中间体的spec提供依据。

 

第三, 每一步反应,先找到工艺操作关键点,然后做PAR和NOR研究,PAR是指可被证明的参数范围,NOR是指正常参数范围研究,比如设备参数误差范围的研究。同时要完成除了PAR,NOR研究,还要完成杂质研究, IPC控制点的研究

 

第四,然后得到FMEA的评估报告,通过该报告得到CPP。

 

第五,现在越来越多的声音要做DOE,在我的理解是对于关键性分析,另外的思路是用DOE设计来完成,用统计学的思维来评判cPPs,确定工艺的操作空间。

 

第六, 对于基因毒性杂质,根据反应路线,结构, 按照ICHM7推导出所有可能的基因毒性杂质,然后合成出来。然后LC-MS或GC-MS定量检测。另外的做法就是直接用HPLC但是,但基因毒性杂质都是PPM级别的,所有主峰过载很多,主峰或者杂质过载的话, 有时候会掩盖掉我的基因毒性杂质的出峰位置, 所以我们通常的做法是LC-MS或GC-MS。

 

 

 

 

 

 第七, 在上面的工作都做完了, 要一个工艺的安全性评价。这些都做完之后, 会对每步做一个关键性分析,因为在CTD资料提报阶段,实际上这些关键性分析,形成技术包,体现在CTD资料的每个模块。这些研究工作都做完之后, 对你的工艺会做一个验证,小试三批的验证确认之前拟定的中间体spec。

 

二、API的IPC控制

 

第一, 比如浓缩,需要一个中控结点,在这部分研究中, 我们一般是要进行掺杂实验的。需要把这个限度找出来。比如溶剂残留多少会影响下一个操作步骤。这个限度就是API控制点标准。

 

第二, 对于工艺研发,合全的做法是对每一步操作设置一个回路选择,比如在不满足spec时的处理方法。

 

三、杂质研究:这个课题很大:

 

我们的思路是按照风险控制的思想对杂质进行分类:高风险的杂质,包括基因毒性杂质,元素杂质,然后是异构体杂质都有各自专门的研究策略;

 

a.元素杂质来说,就是你用到哪些金属,就坐哪些金属杂质的研究, 不过现在新出来的一个指南是要求对24种元素杂质都要做研究。

 

b.降解杂质, 是用强制降解试验来完成的, 说到这个强制降解试验,尤其是氧化降解这个,特别说一下, 通用的做法是用双氧水来降解, 但是李敏博士提到了,通常用的双氧水,不能完全体现出氧化降解的特性. 他的观点是双氧水不能模拟自由基降解的情况.

 

c.工艺杂质,最理想的做法是:根据机理, 反应位点,推导出所有的可能杂质,并将所有可能的杂质全部合成出来,进行分析方法开发。对于仿制药以速度为要求,这种理想方案工作量巨大,往往是得不偿失,我采用的是另外一个策略:根据反应实际存在的来进行杂质研究。

 

四、分析方法:

 

你的方法是否具有专属性,可以检出所有的杂质。这个是一个问题, 因为没有哪个人来说敢保证你的分析方法能把实际存在的杂质都能完全检出,对于这个, 我们会加一个分析方法杂质检出的风险评估,杂质研究还有分析方法是一个螺旋式上升的一个过程。随着我们对一步反应的理解程度的加深,积累不少的关于反应历程的知识,不断的优化我的分析方法,确定最后的一个分析方法。然后再对这个分析方法做一个杂质检出能力的四象限分析评估。对分析方法会做一个“掐头去尾”分析,因为很多杂质要么随着死时间出来,要么子柱子上没有被洗脱下来。

 

五、起始物料的质量研究:

 

第一, 起始物料RSM研究,研究策略和上面的每步的spec研究一样,因为起始物料研究, 最重要的一部分是杂质研究。杂质研究也是和每步的策略一致,我们会找起始物料找来他的合成路线。现在有一个问题就是很多起始物料的生产商,有时候都不愿意提供路线,或者我们想要关注的某些异构体的信息。

 

第二, 对于起始物料的一般杂质,我们的做法是要往前推一步,要到前一步的中间体,按照他的路线做一次,然后对立面的杂质进行详细的研究,来制定我的起始物料的spec。当然也会包括起始物料的降解杂质。 我们会对起始物料的杂质在下一步怎么衍化的要做研究的,在小试研究中确定下来的拟定的spec,我们要在中试研究中进行放大性的验证,然后根据实际情况对spec进行修订。

 

第三, 对于中试研究来说, 一般的做法是逐级放大。但是另外的一个思路是,DynoChem软件模拟放大,DynoChem的马工对于这一方面是最有发言权的。
 

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