西安朗睿生物佐总：“高端制剂战略”布新局，拭目以待！

发布时间：2017-12-21 药融圈

药融圈第70场专享会嘉宾：西安朗睿生物创始人佐建峰

西安朗睿生物科技有限公司

定位为致力于纳米技术平台的建设及相关产品的研究开发及相关技术转让，在此技术上开展难溶性药物的增溶及相关药物传递系统的开发（脂质体、脂肪乳、胶束、微乳及PEGlation）。目前，公司业务发展方向分为两部分，其一为纳米制剂平台建设、产品开发及技术转让，另一部分为开发纳米制剂平台所需要的相关辅料及设备的开发销售及技术转让，公司可以提供生产线设计、产品开发、生产、培训、技术支持一条龙服务。

一起走进高端制剂

在我们国家，高端制剂的发展应该是从2000年的脂肪乳开始。国产的脂肪乳，像华锐这种合资企业是最早出现的。期间也是经历了几个发展阶段：第一个阶段做的脂肪乳的脂质体，在刚开始的时候国内外认知上还是存在比较大的差距。第二阶段是在2005年至2007年左右，有很多公司都开始做脂质体，在这个过程中有有一些人发现并不是那么容易，所以慢慢的就开始出现了技术淡化。而第三阶段则是在2012到2013年，陆陆续续有批布比卡因脂质体上市。包括2015年批伊立替康脂质体用于这个胰腺癌之后又让脂质体又火了一把。所以慢慢的现在又有很多企业开始做这个脂质体。

在高端制剂里国内做的最多的是脂肪乳，它一直默默无闻的存在。因为他的技术包括它的生产配套都是引进的Peglation 全球一体化，所以它的执行的标准是最高的。我们的固体制剂的一致性价，包括注射剂的一致性评价，也会面临这样的问题。目前大概有十多家企业在做，其中做的最好的还是华锐。如何与华锐这些合资企业比拼技术实力，这是我们一直在注重的一个问题。

在脂肪乳里边儿有一个非常经典制剂就是前列地尔。但是注射的时候会有一个很强的注射疼痛。由于化合物具有一定的热不稳定性，所以适宜保存温度是在0度到5度之间。原来的前列地尔冻干它的给药剂量是一百微克，做成脂肪乳以后，他的剂量降到了十微克。也就是说他的用药量减少了十倍，相应出现的不良反应也就降低了很多。这个在制剂学里面，尤其是用脂肪乳技术一个比较经典的案例。

胶束、脂质体、脂肪乳、微球

第一类产品脂肪乳：它从生产这块看起来比较简单，就是一个油相一个水相乳化。在这里边设备是尤为重要的，目前我们公司的设备完全可以满足。一个很关键的东西就是表面活性剂，大多数是用的磷脂之类的东西，对质量要求还是比较高的。首先就是它的关注安全性，只要进入人体的血液循环系统，它的安全性是放在第一位。其次，磷脂不同的PC和pE的含量比例，适用于不同的体系。离子对这个表面活性剂的表面活性影响很大，但是又有一些产品必须得在一定的离子状态下存在，比如说氟比洛芬酯脂肪乳注射液。这个中就有磷酸氢二钠跟柠檬酸，作为一个离子园或者平时调节剂，一旦有离子的存在，表面活性会降低。所以在这个时候我们就要进行调整。现在和PE之间的一个比例要达到他的一个乳化，如果乳化性能达不到一灭菌就会出现油水分离的情况。针对不同的产品开发不同的辅料，这个也是我一个非常有意义的事情。实际上来讲就是一个难溶性药物的一个综平台，或者说是解决一些药物的不良反应，比如：丙泊酚和依托咪酯。例如丙泊酚是麻醉诱导的一个药物，本身就是一个油状的产物，没有办法直接注射到人的体内，所以就需要它用脂肪乳做一个载体，制成纳米制剂，然后进入血液循环。脂肪乳的优势在这里就体现出来了，既可以减少注射时的疼痛又可以让它能够顺利的进入人体血液。

第二类产品脂质体，实际上它是一个形成一个双分和双分子层的体系。我们可以理解成一个是煮熟的鸡蛋，那蛋清的部分包的就是植物性成分。比如紫杉醇这一类蛋黄部分即是水溶性部分。另外一个机会就是合成磷脂，比如像Dope ,dspe .dopc.dspc ，合成一个出来就出来一串出来。现在高端辅料都是一头倒，进口的多，辅料这块超级落后，清一色都是买国外产品。那么我们买国外产品，思路就会受一定的限制。假如我们能有自己依靠的合成辅料，哪怕是化工原料，中间体，跟制剂公司做一个对接，这才是我们需要的。

第三类产品胶束，上市胶束产品非常少，其实就是利用它的CMC 。像教科书上说的大豆磷脂，是非常好的胶束系统，但是应用非常局限，不是所有的东西都可以增容，现在难溶性药物越来越多，有一个发展方向就是高分子辅料和高分子胶束解决难溶性。在08年到10年的时候，找了不少Peglation的项目，对于一个是增容一个是长效制剂。Peglation对大分子的应用会比较多一点，当然也会用其它用途。

第四类产品就是微球。在国内做的比较多的就是像绿叶和丽珠这两个公司，他们是做的比较好的公司。国内现在做的这个微球都属于plg微球。这个微球的材料，我们公司现在是自己在合成。之前的话我们都是依赖进口。

除了上述四个产品之外其实还有一个就是纳米粒，当然目前来讲的做学术的多一点。比如说：用一些纸质铁跟一些难溶性化合物进行复配形成一个纳米粒。还有一个就是Peglation，这个高端制剂在市面上最典型就是长效胰岛素，打一针管一个星期。

高端制剂与辅料之间的关系

FDA十月份和十一月份批的两个新药，一个是罗拉匹坦另一个是阿瑞匹坦。它们都比较难容，我们就要想办法给它增容。书上写ph调节，表面活性这些常规东西实际上操作起来很困难。在这两个产品里边着重的两个辅料就是lotus15，大家都知道这个是巴斯夫主要推了一个辅料。你能发现现在新药越来越难，从制剂上来总结产品问题的话，比如紫杉醇是非常好的乳剂，但是他的溶解度特别低，所以大家要把它做成其它剂型，从而就需要用到很好的辅料，从这个去解决它的溶解问题，是不是已经解决又发明了一个新的制剂呢？

我们做制剂的就像厨子，锅碗瓢盆就是你的设备。食材就是你的原辅料，在设备一样的情况的，有的人做的出来不好吃，其实在于的就是它的原辅料，就好比你的食材是否新鲜。其实我想做替尼类的化合物的增容，把它做成制剂。如果有朋友在做替尼类这方面的产品，情况允许，我们可以在动物方面做一些简单的动物实验，看下这类产品是否有意义。

精彩的互动环节来啦都是干货

❑ 东南药业吉民问：现在磷脂很便宜不那么烧钱了吗？

❑ 佐建峰回答：现在是便宜了，我们04年开始做脂质体买98%的PC，当时的价格在2W多美元，那个时候的价格很贵。

❑ 国科卓越李敬来问：制剂辅料除了增溶难溶药物外，是否影响药物的渗透性，影响代谢酶的活性？

❑ 佐建峰回答：李总提的这个问题，不同的辅料它肯定会影响不一样，peg 肯定会在体内会影响大一点。如果是单纯的磷脂就像人体的组成成分之一，也不会对人体产大的影响。说白了，就是辅料的生物活性，只要它不影响药效，让这个能解决药物要的一个问题，我觉得就是值的，它产生一些不良反应有时候也是无法避免的问题。

❑ 国科卓越李敬来问：佐总，前列地尔脂肪乳是否使代谢减慢了？

❑ 佐建峰回答：不是代谢减慢了，是具有一定的靶向。

❑ 江玉柱济南偶联创始人问：佐总，请问高端制剂对设备，处方，辅料哪个依赖性更强呢？

❑ 佐建峰回答：设备其实是技巧，辅料才是关键我是这么认为的。

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