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今天虽然讲的是现场核查，但从722后要求合规，要求通过BE，那么研发部门的建设是综合体的建设。首先就是从722之后行业要求提高后新的规范，要做好这件事，同路做的第一步要组建研发QA，也就是质量体系建设。质量体系建设是一个长期的过程，不可能一蹴而就。第二步16年引进制剂的领军人物，同时升级设备；2017年主要以国产高端制剂为主，2018年，主要是以进口制剂设备为主，同时在整个过程中又加强了项目管理。项目管理不单单是指自己公司内部的一个项目管理，更多的是和药品生产企业之间的一个沟通，我们把在实际运营中的经验教训建立一个个文件。

在2018年现场核查中，我们发现一个很重要的问题，核查的研发全过程研发公司的事务只占一少部分，实际核查中在生产这方面核查组花费的精力更大。而生产企业对研发的重视程度明显没达到核查的要求，那么现在的当务之急是提高整个制剂厂家，包括它的生产车间、QC、物料管理、QA和财务等各方面。
 

QA要要天天查、周周查、月月查，还有一个节点查，最后员工如果离职的时候还要离职查，并且不是检查完就行，最重要是整改，整改完QA要对复核整改结果，继而亡羊补牢，修改技术行为负面清单。最后对负面清单进行培训，哪些行为是坚决不能发生的，哪些事情是偶尔可以允许出错的！要界定清楚。

打个比方，天平的称量条，打印后要马上黏贴，为预防丢失不允许夹带，因为丢失以后你说不清楚。而有些失误是不能罚的，为什么？比方说我们分析人员，犯了错，如果怕被处罚而隐藏，QA需要花很大的精力才能发现，所以公司的质量文化是要做到让人员主动去报告，他告诉QA我这边出了问题，这个失误应该怎么归属，就是说他主动报告，这样QA的管理成本相对来说要降低了很多，所以一个公司的质量文化不是在于罚！员工被罚怕了，他就不敢去报告了，他会去隐藏。

哪些要罚，为什么要罚？哪些有次数限制，都要让技术人员清清楚楚，还要鼓励员工主动报告。

有了这个前面的论述，我们开始说说现场核查是怎么核查的。很多企业没有经历过现场核查，而大家都知道现在比较严，恐惧心理是比较严重的。

第一部分是首次会，第二部分是生产现场核查和研发现场核查，第三部分双方落实核查报告，也就是说你有什么申诉，抓紧时间提出来，而且在十分钟或半小时之内马上拿出证据。第四部分也就是最后一个在企业内做的事情就是末次会，末次会实际上就是宣布缺陷，这个阶段不允许再想翻案。第五部分是在CFDI的确定会，对核查报告做定性结论，最后转到CDE进行审评。

生产现场：通知备料后才可以启动动态生产，检查仓库的时候，原辅料都会检查，检查QC主要针对中试放大和验证。重视BE的批记录，检查所有的物料平衡。

研发现场：相对来说检查很详细，比生产现场要严。对实验室全面检查，所有的文件柜都检查。电子图谱和审计追踪，必查。下面就是查原始记录，包括物料平衡，最后一条是对验证批留样的产品抽样做了四条溶出曲线的实测。

细节：录像，所有的这个核查基本上都要进行录像，因为核查员的分工不同，他们分开去检查，所以用的录像设备的比较多，如果录像机准备不足，那就可以用手机。要提前准备三脚架，因为长时间双手举录像机很累。

色谱全部保存到服务器中，很方便核查官检查，除了检查正常图谱之外，核查官还要找相似的图谱，目的就是找你是否试针，检查你是否挑图谱使用！

首次会非常重要，我们是按照官方要求来准备的，可是实际情况不同，核查组的人员主要是想听听你的整个的研发总结，

第一条，公司的最高领导要亲自参加，首次会的时候要在场。这是对核查组的尊重。另外这是最高领导免费学习的一次机会，看看官方是怎么查的，也评估一下自已公司的水平。

第二条，公司简介不重要！也可以不讲。

第三条，说明你的处方哪里变了，工艺是怎么变的，这个大部分是来自于申报资料。

第四条，说明研发与生产的差异性分析，包括设备原理，生产规模参数等有哪些变化，那么也是要进行汇报的，这部分也是来自于申报资料。

第五条非常非常重要，与原料药供应商有关系，原料是否经过再处理？一定要明确说明，比方说如果精制了，有没有变更申请？如果是原料供应商进行了精制或者改变了工艺，有没有变更申请，这个是非常重要，这是一个坑。没有进行变更工艺，那么可能就非常危险的。在核查时，询问了我们。

第六条稳定性的趋势图，杂质谱等，也是来自于申报资料。

第七条偏差列表，首次会上问，并且在核查时是必查。这部分需要你在平时要用电子表格进行统计。如果你平时不建这个电子表格，QA现场整理这个电子表格的话，就没法陪着核查组进行查了，你分身无术。从管理的角度来说，管理只做一次，这是最节省成本的，也就是说这个工作放在平时去做，不要等到现场核查，或等到接到通知的时候你再做，因为接到通知后一周内你特别忙，这种加班无丝毫意义，所以说这个工作要在放在平时，这点非常非常重要。

第八条方法学转移，工艺转移，当然这个整个过程也是来自你的申报资料。

第九条全部实验的批次，包括所有的失败批次，小试、中试，商业批，不要隐瞒！有时候大家不是故意隐瞒，举个例子，在动态核查前，怕动态做不好，在核查组来前做1-2批，如果结果满意，那么你要记录在案，目的就是为了再演练一下，这个都没问题的。可怕的是你没做好，第一批没做好，你又做了第二批，核查老师就会问你工艺验证早已结束，现在为什么又会生产又会出问题？实际上很难解释过去，但是也不是致命，只是核查时比较难看。

另外第九条与前面讲的偏差一样，平时用电子表格统计好！核查结束后核查组也要带走。实际上工作当天结束你就要统计好。

第十条，来自于申报资料。

第十二条，对外委托实验的汇总说明，这个平时也要用电子表格进行统计好。

第十三条，生产共线，包括细节风险分析，这是来自申报资料的。

第十四条，做电子表格统计，做好交接单，并且做好详细登记，也要带走电子表格。

首次会的时候，核查组向你要的材料，也就是说在现场核查他非常重视的东西。

核查细节，也就是说这个核查员最讨厌这个信口开河狡辩的人，另外核查员原则上只看记录所见的，他不需要你解释，记录上有她就认可你记录上的。

第二个对外所有的委托合同最好尽早签署，否则判定你公司随意性大，所以也是在平时做的。

第三条、第四条、第五条直接见PPT图片。

第六条电子图谱必查且是重点。

第七条前面说过。

我补充一下，一致性评价是有因核查，有因核查可能是被举报，也有可能是因为CDE审评人员看不懂你的申报资料，所以要去现场核查一下。

就是说核查不一定每个品种都被核查，那么核查到肯定是有原因，但原因你可能不知道。

一致性评价核查不是所有都查，是药审中心提出，可能查研发现场，可能会查生产现场，可能会查医院，也可能只查生物检测单位。这是一次性评价，新产品申报核查肯定是都要去核查的。所以一致性评价有的人查有人不查，也可能只查你的BE，也可能是不查。

第八条延伸核查，一般查你对外委托实验，产生了怀疑，另外一种延伸核查，可能是因为你的原料药合成步骤过短。

第九条是非常非常重要，一定要有这个表格的，就是你的BE批、注册批的工艺参数，还有工艺规程中规定的参数，验证批的工艺参数和动态批的工艺参数一定是一致的！

第十条参比制剂是按片来核查的，包括采购量，使用量，存量，实验过程剩余样品不要销毁。

比如说我们做长期的时候，有时候取一板二版，可能用不完剩那么两三片，不要销毁，放在自封袋里，扔到物料箱里即可，总之要找得到就可，不要销毁！

第十三条，偏差必查，有没有？有多少？都很关键，不仅是在PPT列表，而且我前面也说了，一定要有电子表格，核查完要要带走的！

第十四条，物料取样是不是符合SOP，举例说我们工艺验证过程中，规定取样的份数，与检验的份数是否一致。动态核查时，是否按工艺规程取样。生产企业在这方面不出问题的不多。为什么不按SOP取样呢？更深层的原因是工人对研发中的验证不重视，没将研发中的验证按GMP要求去做。

第十五条非常重要，据我了解，大部分企业在核查时，不允许非车间人员参与动态生产，而且还不允许非QC人员参与检验。也就是说研发人员不允许进入生产现场。这时会出现几个问题。第一个，车间工人不能独立完成动态批，第二个，生产企业QC人员，不会做溶出曲线。原因出在验证批时，基本上都研发人员代劳了。这点一定要改正，在转移方法学时，一定让QC人员学会怎么做溶出曲线。

第十六条，重点观察的是车间人员对生产工艺规程的执行的情况，你是不是按照SOP去执行。

第十九条，有可能对动态批，或者BE批，或者验证批取样，现场进行溶出曲线比对，或者说封样后，送到指定药检所进行复核！

第二十一条，签名、考勤或五险必查一项或多项。不一定查哪个，我们公司查的是签名，对同一个人，多次要求核对签名。

由第二十二条说明，与以前核查不同，以前首先看文件，现在不先看文件，根据你错误的试验行为和动作，再看你的原始记录，再看SOP，或查你的培训记录，也就是说根据问题，按图索骥把你的整个体系里边所有的关键点全部查到。这种核查和以前就不一样了，以前就是来了以后我看你的文件，看组织构架图等等，现在根本不看，核查组根据问题去找你的文件，根据文件找你的培训记录，

第二十三条，必查。

第二十四条，体系中部分文件前期没有，试验中也无法可依，在经过一段时间后，又增加了该项文件，核查组不认为是缺陷。但是在接到核查通知那天起再增加的文件不认可。

第二十六条，很重要，验证批的长期实验，申报资料中报谁的数据？如果是新产品申报，一定是报药品生产企业的。一致性评价呢？注射剂必须报药品生产企业QC的检验数据！口服可以报研发公司的数据。

但是，研发公司还是要进行长期试验，原因在于要与生产企业的长期数据对比一下，两家都做。以防药企QC检验长期样品出问题后，不知道是样品原因还是检测原因。

第二十七、二十八条，天平称量数据要打印，网络版工作站+服务器还是很重要。能增加核查级对我们的信任度。

另外大家站在核查组的角度来说，如果是单机版，每台电脑都要查，工作量非常巨大，否则他会怀疑你隐匿图谱。

我说说经验吧，首先最高领导要全程参与的，包括生产企业最高领导也要参与，那么才能提高把研发纳入GMP体系的一个认知，同时检验研发体系的水平！

此条非常重要的，因为绝大部分企业没有将研发纳入GMP管理，很多企业有个观点——没拿生产批件QA就不管，QC也不管的，生产车间也只是配合研发放大和验证。

第二条，当然组建研发QA越早越好，专业、负责任，另外企业应该赋予研发QA绝对的权力，必须对QA信任，因为我们研发人员对合规没有概念，不像生产车间的人员，GMP基本上已深入人心。

下面说QA天天查，这个是必然，特别是早期。

第八条尽早开展自查，越早越好，不要等到CFDI下达核查通知书，再去查缺补漏，把工作做在平时，第二个就管理只做一次，以降低管理成本。

我的经验是管理工作或者说我们平时做的工作，既要针对申报资料，也要针对现场核查需要。

提前做好第九条，提前做好电子表格自查，前面我讲了，因为到核查时是必需的。

第十条，一定要给员工千叮咛万嘱咐，不要信口开河，不要狡辩！

第十一条非常重要，核查员是分开检查，各部门的骨干或者负责人也要分别跟随，这个时候骨干分散，如果不提前做好，临时统计表格的任务必定是负责人骨干，那么谁去陪核查员？否则核查员碰到的都是就不太懂的员工到或者新来的员工，或者说没有参与这个项目的员工，那你只等着倒霉了。

第十二条，人是感情动物，获得核查员的好感非常重要，网络版工作站和天平打印是最基础的保障，偏差调查充分，人员应对有序，资料反馈及时，能保障你取得好感，还有就是你做了就做了，没做承认错误，别似是而非，获得好感和信任是非常重要的！

第十三条，生产企业在物料上实事求是，不虚构批次，物料管理软件往往最能说明问题。

最大的教训，就是做商业批验证不能由研发人员代劳，商业批验证一定是由车间人员独立完成，研发人员的工作是转移方法和交接工艺，包括培训。

第二条，进入生产车间，就必须按GMP的套路来做，QA必须参与管理。

第四条，研发人员一定重度参与验证方案制订，一定不能省事。

另外给生产企业提个建议，研发奖励一定要包括生产车间、QA、QC等部门，不把他们纳入到奖励中来，他们又怎么会把研发纳入GMP体系中呢？

第六条原始记录、交接单漏写，事后不要补。在接到核查通知之日起到来核查，一般有七天时间，这个七天大家加班加点来改正错误，其实是一种错误行为。正确的做法，是QA自查出来，并且做出了说明，只要不是特别非常重大错误，核查组都不定义为缺陷，自查一定要早尽作出说明，评估风险。千万千万不要补，任何事情不要补！

长期稳定性预测，非常非常重要的，我们不能只关注BE是否通过。特别是包材，这是我们最易忽略的地方。

最后我说一句，我们经历的是2018年下半年的核查，据核查官说是最严的一个时期。

因为ICH这个背景，所以说我觉得ICH背景对中国制药的影响是非常大的。中国早晚会是一个国际化开放性的一个格局，无论你对自己要求高低，都要拿ICH来做标准。