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菏泽道中道制药创始人:道中道未来发展及产品选择感悟


发布时间:2019-06-13 药融圈


药融圈第163期专享会嘉宾:袁异 道中道(菏泽)制药有限公司总经理

 

个人简介
 

袁异,道中道(菏泽)制药有限公司总经理,将于近期卸任,担任公司常务董事。从业时间已有20年时间,2001年从伦敦大学毕业后,先创立英国Sunnytech公司,后在上海铭楚化工有限公司。2012年创建现在的公司,对于项目建设,技术,公司运营,注册,质量,销售等诸多方面均有肤浅的涉及。


公司简介
 

道中道(菏泽)制药有限公司成立于2012年3月,注册资本8991万元,现有员工140人。公司坐落菏泽市经济开发区内220国道东侧,厂区占地面积135亩(另有二期土地约120亩),其中厂房面积93000平方米,拥有发酵、提取和化学合成全方面的生产能力,所有厂房设计、安装均按照GMP标准进行,公司2014年底完成安装并获得药品生产许可证。2018年,公司获批菏泽市专利示范性企业和山东省新旧动能转换首批优选推荐项目企业。

 

公司主要产品为蒽环类抗肿瘤药物,包括盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、盐酸伊达比星、戊柔比星、吡柔比星等。其中盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星和盐酸表柔比星于2017-2018年陆续获得CEP证书并已提交美国DMF;盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星于2018年完成审评并通过国内GMP检查。国内已有制剂公司完成和正在完成添加原料供应商的补充申请。国外已有公司启动EUGMP和美国FDA检查,正在等待具体时间安排。

 

公司细胞毒性抗肿瘤药物均为专线生产,全密闭负压隔离器操作。另配有其他产品生产线,有其他类型抗肿瘤药物以及其他原料药正在进行注册申报。公司热诚希望寻找产品、技术、资金等多方位合作。

 

公司长远发展的技术支持,与Sunnytech公司在欧洲实验室的积累分不开。正是基于这些技术成果,公司产品有了中长期的规划。

 

从产品的选择上,其实所谓的高端原料药,也需要慎重考虑。看起来有些产品附加价值高,但市场容量小,药政要求也比普通产品更高,因此做起来风险很大。公司目前主要三个系列,蒽环类,依维莫司系列,芬净系列。前期我们也走过一些弯路,实际上这类小众原料药,药政要求非常高,如果不做好申报注册和GMP规范,客户基本很难选择你。相反,如果是大产品,价格低,市场容量大是优势。

 

芬净类产品,市场在逐渐扩大,但是总的容量也有限。在发酵产物的基础上,进行修饰,得到下游产品。剂型上,膏剂和注射都有。相比起头孢红霉素等抗生素,这类药物普遍价格较高,工艺难度也更大,不少还需要用制备进行分离,否则杂质不过关,特别是分子比较大,异构体太多,不用制备就很难分离。

 

公司出发点首先是寻找适合自己的产品。由于目前诸多产品价格竞争形势严峻,加之环保压力巨大,我们倾向于具有一定技术难度、附加价值相对较高的特殊产品。抗肿瘤药物近年是大家追逐的热点,但由于专业性强,GMP要求特殊,因此能够坚持追求规范注册和生产的企业并不算太多。坚持这个方向,就能给我们一定的发展空间。公司并不追求短期的规模扩大,产品也不一定就是最前沿最新颖,而是踏踏实实做好技术和法规,做出自己的特色,积极寻找适合自己的机会。从半合成产品来讲,技术复杂程度更高,所以技术进入的壁垒也更高,在市场上可以减少竞争。

 

通过这几年的经验和教训,从产品选择上来讲,作为一家新建企业,首先考虑的是生存,所以过于高端的产品并不适合。高端产品只适合已经成熟的有经济实力的大公司。作为小公司来讲,务实是根本。新建公司最好有部分中间体作为支撑。实际作为发酵来讲,也有不少产品可以作为中间体可以考虑。做大发酵,除了技术有明显优势之外,全国各地都比不过内蒙新疆,因为成本低,所以应该避免这类似的竞争。如果发酵单位比人家高百分之几十,那么市场会认可,例如国内这几年都在搞多杀菌素,但发酵单位都在2-3克之间徘徊,陶氏在10克以上,从成本上根本无法去竞争,所以也有人讲,一开始不要做药,要从中间体开始。

 

产品攻坚,主要还是需要

1.菌种的筛选和纯化

2.菌种改良,包括基因改造

3.配方改良

4.控制条件优化

 

后期分离基本会用到溶剂,产品与产品不同,所以用量也不一样大。有些产品需要有特殊溶剂浸提,从菌丝体中分离,这其实也是考验研发队伍的地方,同样需要进行大量的实验,找到最佳的试剂,既能够提出活性,又不带来太多不易分离的杂质。设想如果人工智能应用到这上面,会有很大促进,特别是在基因测序之后,能分析大致的方向,减少工作量。

 

新的化合物的发现,特别是微生物次级代谢产物的发现,难度就更大。很多以前发现的微生物,都是基于偶然。

 

天然产物的杂质一般比合成产品更难研究,所以也只能走分离的办法。在有些方面,天然产品的杂质要求限度比合成会宽松一些。只是近年国内对这类产品的要求也越来越高,未知杂质很多也要求研究,说真的难度太大,有些产品在零点几的含量,要分离出来就不容易,富集后要拿到纯度较高的产品更难,如果遇到自然降解的杂质就基本无法解决。
 

 

所以国内做仿制药,近年上的产品速度很快,而对比研发新药的速度,根本赶不上国内的仿制速度,所以今后还需要做深入的工作,从已有产品着手,不能光盯着新产品。降解产物首先要了解其降解的机理,然后通过化学或者降解得到。这又是一个矛盾,如果我不了解杂质,肯定不可能了解其降解的机理,这样就只能跟踪工艺过程的变化,了解杂质产生的过程。某些杂质还可以作为新药的研发对象,一般异构体,类似代谢物都可以研究。

 

我个人认为,杂质可以由专业公司去解决。TRC之类的公司,其实做得更多的是杂质标准品的分离和提供,要真说从无到有,把未知杂质研究透,真的不容易。整合资源对制药行业的从业者都有利,专业研究,比我们分别去做要好。如果整合起来,成本也有望降低。

 

GMP这几年对生物发酵的要求也越来越高,专家们都提出各种各样的意见,甚至对发酵罐接种的方式这类成熟工艺,都会提出挑战。

 

三废处理:

 

发酵目前最大的污染来自于固废,其次才是废水,废气再次之。

 

发酵产生的菌丝体,最终在提取完成后都会成为固废,以前作为肥料,现在必须专业公司处理,一吨的处理费需要好几千。如果自己有焚烧装置的最好,自己消化。

 

废气不是大问题,废水,由于现在普遍采用膜过滤工艺,因此废水大部分来源于膜过滤装置的清洗,也不是大问题。发酵的废气,其实主要来自于提取部分,发酵气味,很多老百姓来讲不大接受,但相对还好。气味一个最好的例子就是硫氰酸红霉素,其实就是在后期产生,发酵过程用粮食和食品类,不会有太多异味,个别产品除外。不同发酵产品的固形物含量不同,所以有些产品固体含量高的,在考虑产品的时候就必须考虑更高的成本了。

 



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