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凯科医药钟庆林|浅谈研发、注册、销售与法规、审计GMP关系


发布时间:2019-03-06 药融圈


药融圈第152场专享会嘉宾:钟庆林四川凯科医药总经理



我的从业和创业经历
 
2001年中科院成都有机所不对称合成专业研究生毕业,进入了一家CRO公司做技术。

 

2003年和一个药厂共同成立了一个技术公司,然后慢慢并入药厂,在这个药厂工作了12年,从开始只负责研发中心(注册也属于研发中心),到后面负责质量部,担任QP,同时也和生产有深度纠缠。

 

我最成功的两个项目,其一就是伊立替康,2005年开始先后完成了日本MF的注册以及PMDA的现场审计,同时全球其他40多个国家的DMF申请(我记得当时以色列的DMF回复是遇到有机化学高手了,全部是一些关于杂质机理的问题),以及MHRA的现场审计。这个项目的日本合作方几乎每个月都要来工厂,他们的QA锲而不舍的指导我们工厂GMP的提升,我也从一个纯粹的技术人员转变成一个制药人。虽然老板号称我是高管,但其实无论是工艺验证、清洁验证、分析方法验证的方案报告、甚至内毒素的分析验证方案和报告、还有SMF都需要我自己来写,而且自己还经常在车间一线干体力活,对于一个技术出身的人,很多时候我总是放心不下别人,因此新项目生产的时候,我总是喜欢自己到车间盯着干,技术男这个缺点很难克服。

 

2015年6月出来自己创业,当时日本客户非常惊讶,因为在他们眼里,我就是工厂,工厂就是我,融为一体的,我自己出来后成立四川凯科医药科技有限公司,主要致力于规范市场的高级医药中间体业务,目前主要通过合作工厂来生产。
 



浅谈从业多年的一些体会

 

我主要从事API相关的工作,因此我讲的应该只合适API工厂,群内GMP大咖非常多,因此我就不讲GMP的具体细节和操作层面了。

 

我从其他方面谈谈感受:

 

对于规范市场,首先得有一个GMP工厂,对于GMP工厂

 

第一、需要建立一个完整的GMP体系,我认为这个体系相对是容易建立,找一个好的咨询公司,或者在网上COPY一个都可以,目前中国的GMP管理比十年前已经有非常大的进步,资料很容易找到了。但是,对于GMP体系,我认为一定需要注意,“简单高效”才是最好的GMP体系,千万不要做得太复杂,太炫了,否则GMP体系的维护会很难进行下去,最后会导致越来越多的技术处理。我举个例子,一个非常优秀的QA到一个API工厂去工作,这个QA以前是在一个注射剂工厂工作,他们全部英国GMP管理体系,然后他把这套管理体系移植到这个API工厂去,一个变更,就有整整12页,最后运行了一年,工厂完全没有办法继续搞下去,只能对体系进行大幅度修改。

 

 

 

第二、我觉得需要一个既精通技术,同时懂生产的QA,这样的人才对API规范工厂是最完美的。其实GMP的核心还是技术(这个技术主要指:工艺技术、以及工艺与注册和GMP规范管理之间逻辑串通的技术),其实大部分官方审计缺陷,归根结底都是因为技术的缺陷造成的,故意的人为的造假另当别论。我们需要对工艺有深入认识,搞清楚每一步反应是如何进行的(反应机理是什么,反应过程中电子是怎么转移的,很多研发人员有机化学基础并不是很好,建议可以去重温邢其毅老先生的《有机化学》,里面的轨道理论,反应机理讲的非常好,或者莫里森编写的《有机化学》也是非常经典。

 

跟过我的研发人员都知道,我一再给他们强调反应机理的重要性,只有搞清楚每一个项目的每一步的反应机理,你才算是真正的在进步),特别需要知道工艺的哪个参数和工艺过程会产生对应的哪个杂质以及如何检测监控和去除这个杂质(最好能知道杂质的大概结构,只有知道结构,才能有最好的办法去除),否则生产的时候到处出偏差,那这个GMP如何做下去(我想这点真正从事过新产品的大生产的人应该深有体会)?

 

对于小公司,为了公司生存,最终只能技术处理或者模糊处理(如果不技术处理,既违背GMP,又违背注册资料),这样就会衍生出大量的GMP隐患。技术处理太多了,GMP审计的时候,会搞得高度紧张,审计官问A问题,脑袋中要马上预测到可能衍生的问题B\C\D等等,很多时候审计官不是为了问A,他其实是为了后续问题铺垫,尤其是他有怀疑的时候。

 

我记得2010年我们工厂PMDA审计的时候,主审计官花了一个多小时听我详细的给她介绍每一步反应的进行以及可能的杂质产生及去除,当我讲完的时候,她也深深的呼了口气,其实讲这个对她也是一个挑战。

 

另外,如果工艺技术不过关,会导致工艺风险评估报告流于形式,而这些流于形式的评估报告,如果遇到一个精通有机化学的审计官就很有可能让官方对工厂的质量管理体系产生动摇。但是对工艺有深度认识是很难做到的,有时候还是一个长期的认识过程,尤其是对小公司,很多时候都是产品并不是很成熟的时候,销售就已经推向了市场(可能有矿的大企业可以等项目各个方面都研发的完美以后再推向市场吧),这个时候客户要你的ROS,要你的技术包,甚至是CMC文件和DMF文件,那怎么办?我觉得两种方式处理,第一种方式,开始的时候尽量提供相对模糊的资料或者说相对宽泛的资料(为以后修改预留空间),尽量少细节,其实对于早期客户评估,这样的资料已经够用了。第二种方式,很多时候可能只能硬着头皮的先提供再说,否则市场就没有你的份了。

 

但是随着你对工艺的研究的深入,你会发现以前提供的很多资料不准确,那怎么办?对于这种情况,我个人的体会就是,千万不要把戏演下去,不要怕打自己的脸,如实和客户说,变更,其实大多数情况下客户的进度也不是他们声称的那么快,只要没有最终注册,都是方便变更的,哪怕已经注册了,也一定要及时去变更,虽然这个时候需要花费更多精力和金钱,甚至得罪客户。

 

此外,工厂需要非常了解变更可能对客户资料和注册的影响,有些时候只是影响客户的资料,修改一下资料就可以了,但是有时候会影响到客户的实验工作,这个时候就需要慎重(研发人员大部分时候是不清楚哪些东西是会写进入到资料的),例如溶剂清单,就会直接影响到客户的分析方法验证,对于溶剂清单,我建议宜多不宜少。

 

总结一下,我觉得这样一个QA,才能给真正衔接研发、注册、销售与GMP管理,理清楚相互之间的关系,在研发和注册中就为未来的生产中只是隐瞒或者后补一些资料。。另外,还有一个非常重要的一点,只有这样的QA(大部分QA是很犟的),才能真正体会“适当的技术处理”对于GMP管理的顺利推进是多么的重要,才能给在维护GMP体系正常运转的前提下做“适当的技术处理”。说到“适当的技术处理”,可能大部分人不认可这种方式,但是我可以很负责的告诉大家,其实这是一个非常通用的做法。但是这种技术处理不是做假,只是隐瞒或者后补一些资料。领导层面的QA需要灵活(这种灵活是基于站在更高层面上来统筹看问题的),但是执行层面的QA需要死脑筋,一根筋,不能放水。
 

总结
 

于一个致力于做规范市场的API工厂,找一个咨询公司建立一套简单而高效的GMP体系,同时需要一个对技术精通,同时熟悉法规和注册的QA来维护。怎么能找来这样的QA?最好是自己公司培养,从研发中筛选(研发的时候就让他参与注册),然后送到生产中去磨练,再送到外面去参加一些GMP培训,然后客户审计的时候跟着学习。对自己工厂知根知底和真诚度高的QA,才是最好的。另外,最根本的是加强研发,研发决定注册,注册决定未来GMP的运行,没有研发就很难有好的GMP规范管理,很多时候不是不想去把GMP做好,而是你根本就没有办法去做好。
 


 

我只是抛砖引玉的谈点体会,其实很多时候我自己都很困惑,例如我们锲而不舍的印度客户,从原料到产品都询一遍价格,就是为了反推你的成本,这个时候怎么办?报资料的时候要真实体现收率吗?如果不真实报收率,一个收率就会衍生一大堆的GMP问题,如果真实报收率,客户说你利润那么高,价格给你来一刀,也是受不了的。
 

问答环节:




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