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百斯杰李峰|现代酶工程技术在生物催化和药物化工中的应用


发布时间:2018-12-27 药融圈


药融圈第148场专享会宾:上海百斯杰总经理李峰 


 
今天主讲的题是现代酶工程技术在生物催化和药物化工当中的应用,主题就是酶。进入正式的环节,把酶工程的两大支柱跟大家简单介绍一下。酶工程第一个支柱是表达系统,表达系统简单的讲其实就是用来生产酶的一个菌种,它是一个细胞工厂,类似于“代孕妈妈”,目前表达系统是国内企业跟国际巨头差距最大的领域,差距在20年以上。

表达系统直接决定生产成本,比如说我们希望酶活高、杂蛋白低、周期短、发酵的单耗低,这个都是要取决于这个微生物表达系统的。

 

酶工程第二个支柱叫蛋白质工程,这个大家都比较熟悉,蛋白质工程,是直接决定我们这个酶的性能,比如说我们想要筛选耐热的、耐酸的、耐蛋白酶降解的或者能催化特异底物的。这些都可以通过蛋白质工程来实现,蛋白质工程也是今年诺贝尔奖的一大亮点,相当于是培育优质胚胎的一个过程。
 

蛋白质工程,近年来应该说国内水平迅速赶超,但是技术原创性略有不足,但是相对于表达系统,蛋白质工程其实我认为国内没有明显的短板。

 

表达系统差距为什么说是相差20年,类似那些国际大公司像诺维信、杜邦等等,他们做出工业级的表达系统,在上世纪90年代就做出来了。然后呢,我们百斯杰迎头赶上是到2014年才突破这个技术,所以我说差距大概在20年。百斯杰在大宗酶表达系统的发展上我认为在国内还算是第一梯队,所以我们可以看到这个差距。

 

酶工程就是把蛋白质工程改造的一个优质的分子组装到我们这个表达系统当中去,变成一个微生物的细胞工厂,然后生产出我们想要的优质酶产品。通俗的讲就类似于一个代孕的过程,给一个优质的胚胎要找一个健壮的代孕妈妈。有一些产酶的微生物产酶的性能不错,但不能高产。另外有一些微生物高产酶,但是它产的酶性能低下,所以通过酶工程的两个支柱完美结合,最后才能拿到成本低、性能好的酶制剂产品。


关于表达系统,我们第二个放在第二节,这个展开来讲我们可以看看表达系统现在到底进步到什么程度了。
 

最经典的表达系统就是大家最熟悉的大肠杆菌表达系统,大肠杆菌,大家都非常熟悉,可能我们做生物催化的公司用的也是最广泛的,目前大肠杆菌这个表达系统的主要来源的就是Novagen公司提供的pET系列,这个是用的最多的。

 

应该说大肠杆菌表达系统是蛋白研究领域最伟大的发明,为什么这么说呢,因为这里用病毒一个表达系统,其实他里头用的是 T7RNA 聚合酶,这个酶是大肠杆菌的T7噬菌体里提取出来的,这个酶有什么好处,他可以劫持整个大肠杆菌,专门用来表达某一个特异的蛋白质。

 

我们可以看到从酵母当中把这一整套这个通路,做出来之后,他构建的酵母工程菌已经到现在为止已经生产了38吨青蒿素,可以用于7600万次的一个治疗,最后转让给了赛诺菲。

 

我们可以从这个青蒿素的这个分子式,我们可以清楚地看到,合成生物学最适合用来做这种复杂化学结构的这些天然产物。当然未来合成生物学能不能用于大宗化学品的生产,我们还要看它基于化工成本上面有没有优势,这也是目前很多合成生物学家想做的事情,因为上一代合成生物学就是生物燃料,目前基本破产了,所以现在世界顶级的科学家呢都在寻找转型,转型的一个方向那是天然产物,另外方向具体到现在,更应该说还还在探索当中。

 

这个合成生物学,应该说这个用途还是比较广泛的,比如说营养保健品的,尤其是植物来源,另外就是药物中间体有一些复杂的也可以。可以用合成生物学的手段,直接从葡萄糖作为原料开始发酵,另外有一些香精香料啊,最后就是这个饲料添加剂等等。

 

 

关于酶工程和生物催化内容我就讲到这里了。
 

问答环节

 

孙刚-山东瑞鑫科技-合伙人:酶催化一般针对特定反应,有没有可能嵌构或者复配做类似化学里的one-pot?


回答:可能的,多酶反应。
 

民祥生物-集团VP兼新厂 GM 李彬:N年前接触过一个中科院的人身皂苷的合成生物学的产品


回答:那个一直在推,技术有进步,唐双焱老师。
 

民祥生物-集团VP兼新厂 GM 李彬:一些关键中间体如果能找到对应的天然产物 将会让产业格局发生质变


回答:合成生物学做植物提取物有优势。酶做精细化工有优势。
 

孙刚-山东瑞鑫科技-合伙人:还有两个问题,一是酶催化做到原料药,在基因毒性上有没有要求?

二是酶催化后处理的时候,废水一般考虑菌残留问题,比如e coli的。环境上怎么处理?基因编辑的酶会不会对废水的后处理带来影响?

 

回答:基因毒性一般没有,但是大肠杆菌可能会有内毒素的问题。开发多种表达系统可以解决! 发酵废水好处理,厌氧处理就行了。催化后残留,考虑要把酶纯化出来,不要做全细胞催化。基因编辑是编辑表达系统,不是编辑酶本身。改造的酶目前对废水没有什么影响。有机溶剂一萃就失活了。


 

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