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【微调研】硫酸氢氯吡格雷片


发布时间:2019-01-06 药融圈

 

【品名】硫酸氯吡格雷片

ClopidogrelBisulfateTablets

 

【主要成分】硫酸氢氯吡格雷

Clopidogrel Bisulfate  

 

【适应症】硫酸氯吡格雷为血小板聚集抑制剂,主要用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。

 

【化学结构式】

分子式:C16H16ClNO2S•H2SO4  

分子量:419.91

 

【BCS分类】氯吡格雷属低溶解度、高渗透性,分类为BCSⅡ类;

【化学性质】解离常数:pKa1= 4.5-4.6

【药代动力学性质/ADME】

硫酸氯吡格雷(以下简称氯吡格雷)属于二磷酸腺苷受体阻滞剂药物,由赛诺菲研制成功上市,目前已是防治动脉粥样硬化和心脑血管栓塞型不良事情及其并发症的规范医治药物,在全球坚持着良好的销售势头,属于市场重大品种。

数据来源:招商证券研报

 

根据国内样本医院数据显示,氯吡格雷制剂市场中,原研仍占据较大部分份额,根据PDB 样本医院数据目前原研市占率约为60%左右。国产仿制药方面,目前信立泰市场份额约为30~35%左右,乐普作为后起之秀,市场份额约为10%左右,自2012年上市氯吡格雷以来,始终处于上升轨道中。

数据来源:PDB

数据来源:PDB

 

主要企业的氯吡格雷产品比较

【上市情况及一致性评价进展】

 

氯吡格雷是赛诺菲1986年开发成功的新一代血小板聚集抑制剂,1997年11月获FDA批准,商品名Plavix,用于急性冠状动脉综合症的医治,1998年3月率先在美国上市,后续拓展市场至欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场,1999年美国心脏病学会和美国心脏协会(简称ACC/AHA)提出由于氯吡格雷的安全范围大,应取代噻氯匹啶,推荐用于阿司匹林过敏或耐药性差的患者,2002年10月,ACC/AHA在Circulation上公布了联合应用氯吡格雷和阿司匹林治疗不稳定心绞痛或者非Q波心肌梗塞的修订指南。

 

而在我国,氯吡格雷原料药及其片剂最先由信立泰开发,由于当时中国专利法的政策背景原因,信立泰在2000年便取得生产批文,商品名为“泰嘉”,而赛诺菲则在2001年8年才在中国上市,商品名为“波立维”,实现氯吡格雷的中国地产化。

 

氯吡格雷的国产企业有赛诺菲、信立泰和乐普,产品覆盖25mg、75mg、300mg三个规格,其中包括原研赛诺菲地产化产品的商品名为波立维,规格为75mg;进口企业有赛诺菲、印度瑞迪及阿特维斯。在一致性评价进展过程中,经过原研赛诺菲、信立泰及乐普三家在参比备案中的“暗中较劲”NMPA(原CFDA)公布选用原研进口的波立维作为参比制剂。

数据来源:NMPA,药融数据

 

信立泰的氯吡格雷片75/25mg作为全国首家分别于2017年12月29日、2018年4月10日通过一致性评价,最后,乐普也在2018年11月29日拿到了75/25mg两个品规的一致性评价批件。

 

在2018年12月7日的“4+7集中采购”中,最终以信立泰“泰嘉”75mg*7片/盒中标,中标单价22.26元。信立泰首战告捷,同比2017年降幅了63.11%,以价换量。从后续市场格局来看,这也是一种无奈之举,这次的采购仅乐普形成较大威胁,一旦后续的其他竞争厂家获批上市,那时的价格血拼局势更是严峻。

 

氯吡格雷片市场格局



数据来源:药融数据

 

【拓展:原研·知识产权】

 

FDA橙皮书上登记的氯吡格雷化合物美国专利于1987年申请,专利号US4847265,本应于2007年6月17日期满,后延长1374天,至2011年11月17日期满。氯吡格雷有I、II两个晶型,其中I晶型在中国并无申请专利保护,II型在1999年申请专利保护,2019年专利期结束,其国内专利申请号99807458。其他的氯吡格雷相关专利还有US5576328,2014年1月31日到期;US6429210,2019年1月10日到期;US6504030,2019年1月10日到期。

 

氯吡格雷是临床广泛使用的大品种,从1997年在美国上市,第4年便成为心血管抗凝领域的重磅炸弹药物,仅次于辉瑞的立普妥,出尽风头,各药企也翘首以盼专利悬崖的到来,仿制、抢占心血管市场,角逐争胜,其中不得不提的是信立泰首仿氯吡格雷,坊间更将其称之为信立泰的发家史。

 

中国在1992年前不承认药品的知识产权;1992年9月新修订专利法,承认1993年以后获得发明专利的外国药品专利,而原研赛诺菲的氯吡格雷是1990年2月在法国获得发明许可,刚好不在保护范围内。但根据同年12月公布的专利法补丁《药品行政保护条例》规定,1986-1993年间的发明专利药品,可以单独向中国政府申请行政保护,于是赛诺菲在2000年3月3日向中国国家药监局申请了针对氯吡格雷的行政保护,该行政保护于2000年9月19日获批,至此厂家只能等到2012年5月专利期截止,才能仿制氯吡格雷。此间专利法的更迭,使信立泰成为众多非原研厂家的“漏网之鱼”,在2000年9月1日获得氯吡格雷的的生产批文,并享受8年的独家生产权,同时受原研赛诺行政保护的“关照”,一直到2012年5月后才与其他中国药企进行市场瓜分。

 

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参考:

NMPA/CDE;

药融数据,Pharnex Datamonitor;药融圈

FDA/EMA;

相关公司公开披露等。



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